数学模型正广泛用于SARS-COV-2传输动态研究,成为疾病控制决策的重要工具现在需要理解病毒和免疫响应效果细胞间交互机制,包括自生和自适应机制,支持与使用药物、生产保护性抗体有关的研究线,并实际跟踪全球SARS-COV-2疫苗接种试验后流行性动态在当前研究中,使用宿主内动态方法,我们假设受SARS-COV-2感染的人口分量特征为无症状病人、温状信号尖锐症状,从内生免疫响应、初始病毒负载和细胞素位来看,发现高病毒负载与内生免疫响应不足并发导致急性或重症状COVID-19病人,特征为频繁受病毒割除事件并日益集中循环细胞素导致细胞素暴

SARS-COV-2内部建模、系统免疫学、病毒负载、Cytokine暴风雨、COVID-19、原生免疫

数学模型正广泛用于SARS-COV-2传输动态研究,成为疾病控制决策的重要工具现在需要理解病毒和免疫响应效果细胞间交互机制,包括自生和自适应机制,支持与使用药物、生产保护性抗体有关的研究线,并实际跟踪全球SARS-COV-2疫苗接种试验后流行性动态在当前研究中,使用宿主内动态方法,我们假设受SARS-COV-2感染的人口分量特征为无症状病人、温状信号尖锐症状,从内生免疫响应、初始病毒负载和细胞素位来看,发现高病毒负载与内生免疫响应不足并发导致急性或重症状COVID-19病人,特征为频繁受病毒割除事件并日益集中循环细胞素导致细胞素暴

SARS-COV-2内部建模、系统免疫学、病毒负载、Cytokine暴风雨、COVID-19、原生免疫

CoVID-19大流行强调突发病原体对人体健康构成重大威胁[1、2]迫切需要开发量化方法加深理解当前突发事件,解决这一重病[3]Corona病毒大全病毒群从常见感冒到更严重疾病可产生各种条件,例如引起中东呼吸系统综合症(MERS-COV)的corona病毒和引起实际呼吸系统综合症急性症(SARS-COV-2)的新corona病毒[1]

受感染者排出病毒拉子小滴并用其他人吸入时,新奇corona病毒SARS-COV-2进入鼻子和喉咙,并鉴于病毒与细胞表层受体绑定,该受体称Angiotensin反转2(ACE2),分布在整个身体中,病毒可传播到所有潜在器官和组织中。病毒倍增 受感染者可能大量流出 尤其是在第一周左右症状目前可能缺位 。或病毒新受体会发烧 干咳 喉咙痛 失味 或头部和身体痛免疫系统不回击SARS-COV-2稀疏偏僻的肺树端小空气囊状 Alveoli, 单层细胞并发 ACE2感应器[4]

可解释这一系列事件时,可计及在受感染期间原生免疫先触发(煽动性反应),不大于分数至小时完全激活[5]这对于新感染第一阶段宿主防御至关紧要,并发挥核心作用应对SARS-COV-2,这可以解释为什么大多数受感染者永远不会开发COVID-19或产生温和症状(80.9%)原生豁免总体上能够有效消除病原体,但如果SARS-COV-2初始清除失败,可能是由于病毒负载高或入侵病原体毒理淋巴细胞和适配免疫机制激活,增加防体保密细胞(ASCs)和Folliel帮助T细胞(TFH细胞),激活CD4+T细胞和CD8+T细胞和EnemolbulinM(IgM)和Igg抗体绑定COVID-19诱发corona病毒SARAS-COV-2并存证据表明重COVID-19患者分组可能有细胞风暴综合症受感染者有13.8%患重症,4.4%患重病2.9%。这些病人通常有慢性病,包括心血管和脑系统疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤和神经系统疾病[6]

关于对SARSCOV2病毒的免疫响应,免疫系统自适应分支可杀病毒感染细胞并生成保护性免疫存储器,这是疫苗接种策略基础T细胞和B细胞响应对控制病毒和发展豁免都很重要COVID-19大流行显示免疫响应和各种临床结果与严重急性呼吸系统综合症 Corona病毒2(SARS-COV-2)受感染,提出了反病毒响应编程问题,影响免疫存储器寿命的因素,以及调试病毒感染的方法[78]内生免疫反应似乎决定了受感染过程,单细胞、NK细胞和不成熟粒子的频率和表达方式CD16,重COVID-19个人比健康个人大为低传CD16+NK细胞,但内生免疫反应提供保护或通过自控免疫响应诱导病理的程度仍不清楚[9,10]

此外,与病原体-宿主交互作用有关的变量对确定受感染病人的病情方向可能具有决定性作用。应用病毒轨迹从重温COVID-19病人样本显示病毒对重症病人免疫系统比温和案例产生巨大影响论文使用系统免疫学方法,考虑了与病原体-宿主交互作用有关的变量,其中包括:动态病毒叠加作用、初始病毒负载作用、病毒负载动态及其与细胞素暴发事件的关系,以及这些变量与COVID-19从无机向严重或严重影响持续发生关系[11,12]本项研究假设受SARS-COV2感染的人口分数特征仍然是零星或轻度感染,而另一分数则严重症状,指SARS-COV2感染人体并讲解COVID-19相关Citokine风暴综合症动态[13]

宿主内动态模型不同于理论免疫学领域的大多数研究,因为较高层次(人口事件、流行病学)得到明确考虑,而理论免疫学通常严格侧重于宿主内进程[14]理论免疫学模型的一个重要方面是宿主不死,而对比之下,WHD模型则往往以评估寄生虫对宿主死亡的影响为明确目标(这是毒理学标准定义之一)。宿主内动态模型与进化流行病学紧密关联

开发多功能策略研究主机内SARS-COV-2动能模型的复杂问题,通过识别和描述表达系统行为的各种参数和变量构建系统动态方法(表1)[1516]当前模型由二大构件组成,前一构件对应二人间交互作用,即免疫细胞和病毒SARS-COV-2第二部分对应细胞素释放,作为对免疫系统与SARS-COV-2病毒交互作用诱发的抗原刺激的反应

即两种群模型,分别表示t=14天的免疫细胞和病毒群,这与摄取周期相对应(从感染到症状)。后劳尔等中值孵化周期估计为5.1天(95%CI,4.5至5.8天),97.5%有症状者将在11.5天(CI,8.2至15.6天)内染病[17]估计显示,根据保守假设,每10,000例中101例(99百分位数,482例)将在14天(336小时)主动监控或隔离后产生症状

构建二人交互模型时,假设如下

病毒负载增速与当前人口成比例正因如此 $\frac{\mathrm{d级}\mathrm{V级}}{\mathrm{d级}\mathrm{t级}}=\alpha \mathrm{V级},\alpha >0,\mathrm{华府}h\mathrm{e类}\mathrm{N级}一=0$++++++

免病毒负载后 免疫细胞会死正因如此 $\frac{\mathrm{d级}一}{\mathrm{d级}\mathrm{t级}}=-\mathrm{南锥体}一,\mathrm{南锥体}>0,\mathrm{华府}h\mathrm{e类}\mathrm{N级}\mathrm{V级}=0$

免疫细胞和病毒相遇数与其人口产值成比例每一种相遇都倾向于通过阴道扩展促进免疫细胞生长并抑制病毒重负增长免疫细胞增速由表字Fivi提高,而病毒负载增速则由子+i下降,Bi常数正常数

由于这些假设,有可能获取下文描述的方程集,从病毒粒子或病毒负载群开始 $\frac{\mathrm{d级}\mathrm{V级}}{\mathrm{d级}\mathrm{t级}}=\alpha \mathrm{V级}-\mathrm{辰族}\mathrm{V级}一-\mathrm{V级}一一R$(1)

方程(1)表示宿主内病毒群时间变化函数a方程最后部分(1)表示病毒通过原生光响应动作腐烂IIR在新感染第一阶段对宿主防御至关重要,并发挥中心作用应对SARS-COV-2,解释为什么大多数受感染者永不开发COVID-19或产生温和症状(80.9%)原生豁免通常能有效消除病原体[9,18,19]

宿主内生免疫系统使用模式识别受体识别病原相关分子模式检测病毒感染当前已知PRR主要包括收费式受体(TLR)、RIG-I类受体(RLR)、NOD类受体(NLR)、C在本研究中,对SARS-COV-2的固有免疫响应定义假设最优或充分的内生免疫响应完全消除(100%)它与病原体交互作用,次优IIR特征为无法在某种程度上控制病毒条件下IIR定义为特征函数从[01]至[01]如下:[20]

亚优本性免疫响应(IIR<1)受COVID-19[6]临床报告启发定义三种免疫类型

含意分别达75%清除病原体效率达50%至25%初始Viral负载(ffal)和病毒负载(v)分别用log10拷贝/ml*hour、短拷贝(copies/ml*h)和log10拷贝/ml、短拷贝/ml等值选择实区间(1-10) [21]病毒粒子和免疫效应细胞交互率(vi)取自Hernandez-Vargas和Velasco-Hernandez,后者通过适当估计数学模型性能和从九名COVID-19[22]病人获取的数据进行比较推导出

内生免疫系统抑制病毒复制,促进病毒清除,诱导组织修复并触发病毒持久自适应免疫响应,病毒在本模型中由免疫效应细胞群表示 $$\frac{\mathrm{d级}一}{\mathrm{d级}\mathrm{t级}}=\mathrm{辰族}\mathrm{V级}一-\mathrm{南锥体}一$$

方程(2)表示免疫效应细胞动态函数与免疫效应细胞病毒粒子间交互率xi和免疫效应细胞死亡率关于免疫效应电池i,它们的值表示为ectionor细胞数log10/ml免疫效应细胞的死亡率(GM=0.11)取自MacallanDetal.

切托金斯在控制病毒传播方面发挥着中心作用,在疾病的早期阶段控制病毒在宿主内部传播C释放动态用方程(3)表示 $$\frac{\mathrm{d级}\mathrm{C级}}{\mathrm{d级}\mathrm{t级}}=-\mathrm{C级}+\mathrm{M级}\mathrm{S级}\mathrm{C级}$$

细胞释放动态行为遵循大规模动作法,即刺激是免疫细胞和病毒负载之间的产物后Wado等值定义为最大细胞状增产率表示百分数[24]假设病毒衰减对细胞衰减产生明显影响[25]最后,记录细胞素释放日志10使用平均细胞素富集

微分方程模型(1)、(2)和(3)动态模拟在表1规定的条件和参数下产生一系列有趣的结果,表1试图表示SARS-COV-2和免疫细胞之间的交互作用。

首例对应最优内生免疫响应(IIR=1)的病人条件,即病毒负载不增或小于1(图1A),细胞素水平在微小增加后基本不变,图1A1可见大于1(210拷贝/ml)还发现感染快速控制(图1B),但模拟显示这些病人细胞素水平显著增量(图1B1)。

第二种假想对应固有缺陷或次优免疫响应案例,即0.11IIR <1As可见图2[26]IIR=0.75和初始病毒负载超过1拷贝/ml, 并出现病毒悬浮现象, 类似于捕食系统行为, 即病毒负载频率和水平(copies/ml)(图2A) (图2A)。现象放大时,内生免疫响应更多缺陷(IIR#0.5)和初始病毒负载较大(图2B)。有意思的是,低病毒类本为0.10.5拷贝/ml,病毒分离事件只在IIR=0.1时发生以上解释与正转RTPCR结果有关的临床观察结果从COVID-19[27,28]恢复的病人跟踪Li和CoV-2和免疫细胞间交互动积分量[29]不是孤立现象,而是SARS-CoV-2和免疫细胞间交互动积分

数字结果似乎显示,低病毒负载,即使个人没有最优IIR,也有可能不发展COVID-19疾病,这一事实强化了社会偏移政策和卫生措施的好处,这些措施与使用面罩相关联,世界各地都采用。

从另一方面看,当细胞素位动态得到考虑时,首先应强调的是,在以循环病毒播种为特征的受感染条件下,细胞素聚有悬浮性(图2A1),当IIR=0.25时,观察到细胞素位持续增加行为,导致众所周知的细胞素风暴临床现象(图2B1)。模型还显示,细胞风暴综合症也是由初始病毒负载数和当前原生免疫系统状态特殊组合产生积极反馈的结果[30]

COVID-19重症和重症病人临床课程文献中解禁生成亲炎性细胞素有助于炎症、组织损伤和急性COVID-19病人沉降Fibrin和板块微博肺血管,导致逐步呼吸机能失灵并最终死亡[31]微调限制病原体生长的分子和阻燃性分子 保持平衡并帮助有效操作宿主系统 似乎依赖病毒负载和原生免疫状态的初始条件

SARSCOV2人体传播作用的当前工作开明,但值得进一步研究,以检验感染的临床流程、病毒动态、病毒负载和免疫状态,估计其对SARS-COV2传播动态的真正作用此类研究将加深理解这些新病毒的发源并通知决策者提出科学合理建议

研究的一些局限性如下:第一,假设病毒粒子和免疫响应细胞之间的交互性质对称性,而事实上它受病毒渗透入肺膜细胞所影响,从而产生刺激作用,引起它们与免疫细胞发生交互作用。另一方面,假设固有免疫响应作用为简单特征函数,过分简单化事件链非专用响应,但允许获取一组趣味结果解释与COVI-19相关联的一些临床观察结果,如细胞移植风暴

此外,必须指出,我们模型中这些参数分配值用于报告研究,模拟结果必须理解为动态模式多于精确预测,像免疫学中任何其他数学近似法一样

本研究假设条件特征 受SARS-COV2感染的人口分数无症状病人像那些最优内生免疫响应者那样,暴露于病毒负载并控制病毒感染数小时后与其他人保持接触时这些可能不会感染无症状或表示轻度受感染的病人,像那些拥有低病毒重置事件者一样,鉴于他们的次优本性免疫响应,这些病人可能对其他人有感染力。高病毒负载与固有免疫响应不足合并导致急性或严重表征COVID-19病人,特征是频繁受病毒割除事件的痛苦并日益集中循环细胞素其中一些病人肯定会死,因为亲炎性细胞素有害,导致细胞素风暴增加病毒负载、组织损伤和病理学

传统上,公共卫生干预基于所收集的数据而没有参考所观察模式基础机制,例如分组研究或临床试验即是如此。增强理解公共卫生数据所观察模式基础机制的认知实用性催生了与免疫学等学科的整合系统免疫学就是例子公共卫生研究人员因此可采行新综合范式,将人口级进程与分子机制连接起来。结果是,公共卫生研究对象越来越多地转向WHD模型帮助确定如何最优降低传播率并由此降低发病率

同时,过去的疾病历史,甚至是最近的流行病,如果有详细记录,可以提供测试WHD模型的必要数据,并因此提供模式预测能力未来,公共卫生数据、疾病过程和生态免疫学之间的这种组合应提供基础,以便制定更好的策略来控制感染传播和由此产生的发病

作者声明研究是在没有任何商业或金融关系可被视为潜在利益冲突的情况下进行的。

手稿中不显示动物研究

手稿里没有人文研究

本研究没有显示可识别的人类图像或数据

本研究中提供的所有数据集都包括在文章中