目标:spronolactone为抗高血压、心机故障和水肿处理时使用的电磁接收器对立器产生类特不良效应,由其他MRA共享并产生独有的脱目标抗争效果, 包括gynecomastia、阳性与性欲缺失这些因素加在一起,尽管在许多随机受控临床试验中取得了积极结果,却导致可耐性差和有限使用性。ironactone非目标效果可与MRA行动相提并论,为预防或治疗COVID-19病人提供优等特征最近的临床研究报告这些病人获得spironolactone代谢物Corenone的重要益惠

方法论文献评论使用Pubmed中心

结果:spronactone或coren受体的阻塞应减少二联二联二联二联运表达式,该联二联二联运有安卓推介器,而MRA行动应增强抑制furin和prasmin的protiesnexin1表达式TMPRSS2、Furin和Plasmin合作处理SARS-COV2加注蛋白,增加高亲和性与angietensin转换酶2相关联,从而促进病毒细胞输入其作为MRA的行动可减少炎症并保护肺功能、心功能和血管功能其反板块动作可能消除静态机能失常

结语 :spironolactone非目标效果加之MRA为COVID-19提供特殊福利的假设值得直接调查和临床试验

erocorteroid受体对立器,Angiotensin转换酶2(ACE2,SARS-COV2,Tranmebrane受体serin2,Furin和Plasmin

目标:spronolactone为抗高血压、心机故障和水肿处理时使用的电磁接收器对立器产生类特不良效应,由其他MRA共享并产生独有的脱目标抗争效果, 包括gynecomastia、阳性与性欲缺失这些因素加在一起,尽管在许多随机受控临床试验中取得了积极结果,却导致可耐性差和有限使用性。ironactone非目标效果可与MRA行动相提并论,为预防或治疗COVID-19病人提供优等特征最近的临床研究报告这些病人获得spironolactone代谢物Corenone的重要益惠

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结果:spronactone或coren受体的阻塞应减少二联二联二联二联运表达式,该联二联二联运有安卓推介器,而MRA行动应增强抑制furin和prasmin的protiesnexin1表达式TMPRSS2、Furin和Plasmin合作处理SARS-COV2加注蛋白,增加高亲和性与angietensin转换酶2相关联,从而促进病毒细胞输入其作为MRA的行动可减少炎症并保护肺功能、心功能和血管功能其反板块动作可能消除静态机能失常

结语 :spironolactone非目标效果加之MRA为COVID-19提供特殊福利的假设值得直接调查和临床试验

erocorteroid受体对立器,Angiotensin转换酶2(ACE2,SARS-COV2,Tranmebrane受体serin2,Furin和Plasmin

多数非目标药效果有害假设审查中,我们考虑spironactone离目标效果,如果用于预防或限制SARS-CoV-2病毒感染的严重性则可能成为优势和矿物质受体对立器-对称性-Spironolactone或它代谢式Caprenone的对称性并视其对COVID-19疾病的潜在影响

Spironactone最初用作二分性素,但后来确定为治疗抗药高血压的首选药[1]Spironactone或eprenone根据随机 Aldactone评价研究、Eplerone后心电解析研究和Eplerone虽有这些建议,但使用这些药量有限,原因是耐用性下降,而耐用性下降出自二维维共常见的负MRA级效果,异目标特效对spironactone和有限功效对eprenone

最近人们有兴趣用新药预防或中度COVID-19症状数例COVID-19spironactone临床试验计划或开始招聘:(NCC04643691!NTC0434587NTC04345887对意大利COVID-19住院中度受影响病人的观察研究报告,在接受spironactone代谢物者中,疾病严重程度和死亡率下降大于80%[9]spronactone实施反androgen动作,可能有助于保护不受COVID-19[10]微小观察实验报告使用抗安卓药(前列腺癌主要5-A-反射酶抑制器)的男子入院率显著下降,而意大利4532名男性病人基于人口的回溯研究报告前列腺癌病人接受复用疗法有四倍保护[11,12]假设spironolactone因类对非目标动作而产生相对潜在效果,并影响使用它预防或减轻COVID-19感染的严重性

MRAs主要的不良级效果超卡列米,可能是一个严重并可能致命的复杂过程19%的患者报告,第一年spironolactone理疗并导致二分之二撤销spronactone超卡力米常可用patiromer或zium钠管理或加环或thiazide二尿素处理MRA还可能导致球状滤波率下降,但从长远看,它们可能会减慢GFR下降速度

主要的目标外特效是乳痛、妇科症、阳性与性欲失灵和雌性月经异常spronactone也可以释放adoriocotrotical荷尔蒙(ACTH)并加注等离子类cortolspironolactone的脱目标效果包括反安卓、亲波斯丁和亲甘醇作用,尽管前者居主导地位。时间和剂量依赖性[15]半数以上接受spironactone高剂量为100毫克并持续3个多月[16]不良效应促动开发对血清钾作用较小或对MR绑定更多具体作用并免目标外操作

Epleronone二代抗争MRA缺乏pironolactone离目标效果[15,17,18]第三代非悬浮性MRAs开发中包括frerone、esaxenone、aparenone和KBP-5074缺血性离目标效果,还可能造成较少超卡力米[19]

高浓度spironactone,但非eprenone,可中断steroido生成[20]spronactone可能增加血浆原即便有这些报告,甚至在10个月中每日施用200毫克单片并引出62%的雄性接受者gynoastia时,均不改变睾固酮、estaridool或proneone等离子值[22]总体而言,spronolactone反诱导活动可能不主要归因于抑制睾丸激素生成

有更强的证据表明spironolactone抑制drogen受体spronolactone及其代谢罐头抑制放射性标签5-alpha-dihittestoneone与鼠前列腺单核AR绑定spironactone阻抗AR用于减少多细胞动脉综合症和休眠症妇女产生效果

spronactone仅拥有微弱先向和反向活动,但可调节雌性受体子细胞分布此外,它可以抑制11-Beta-Hydrosid dehy这些行动可能加深对课内出血的影响

二次循环水平COVID-19受感染对象二类和二类单片数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组数组尚缺对受COVID-19感染的病人的累加量测Renin、Ang二或aldosterone,为使用ren-angisonaldosterone系统抑制器(RAASi)提供更多理由最近对受SARS-COV-2感染的病人进行的一项研究显示,45%的低血压增加并增加尿钾和系统alcarisa

COVID-19受感染肺炎住院病人研究报告安格二类循环增加3倍,而类似研究报告重症者renin和aldosterone循环增加3倍[26,27]对比之下,美国受轻度影响的病人研究报告血浆Ang二类和血清 aldosterone的正常值[28]很明显,COVID-19病人RAAS组件水平可大幅提高,但仅在严重感染时才可能提高。引人兴趣的是,cortisol和ACTH等离子体数级下降(但非显著下降)与COVID-19[27]受温/中度损因此,预期激活重病应激下脑-腹响应在COVID-19受感染者中可能不最优这可能为增强这些病人 glucocortcocorteroid效果策略提供额外理由,即用spironolactone激活轴或glucoccocosteroid药管理sroid高剂量将死亡率降低约30%[29]然而,尚不清楚等离子体微量增量是否有益,正如某些对spironactone的研究所报告的那样。虽然这是非目标效果的潜在成分,但显然不能替代开发ARDS时高剂量glucocortcocorteroid使用

Pharmacokinetic Considerations:spronactone短半衰期小于9小时代谢后主要为Corenone半衰期最长达58小时共聚物抗安卓作用量仅为spironactone作用量的20%左右,但其六倍长半衰期提供更持久效果,可补偿[23]康列酮负反阳性效应报告类似于spironolactone[30,31]spironolactone的抗异同作用可能主要是药本身属性,而不是代谢物,然而二元actone和corenone都是MRA有效抑制器。

依赖二维异同体并代谢特效ActbTPLA试压机制随机参赛者在2.9年中每日平均剂量25毫克spironactone循环血压大幅下降和6%的gycomastia或乳房不适spironactone抗超效从每日25毫克升至75毫克至100毫克,但没有超过150毫克的额外效果7%的男子每日服50毫克或以下,Gynecomastia开发,52%的男子每日服150毫克或以上[33]Gynecomastia开发出30%正常人分百分数分百分数10个月,每日100毫克,但其中62%分百分百分数200毫克高压和反诱发作用均依赖剂量至少每日100-150毫克,但每日持续约25毫克spironactone产生普遍实用反超常效果并产生可容忍反androgen效果然而,对于那些需要强抗阳性效果者,可能需要每日服150-200毫克需要测试临床试验

图1概述综合类非目标效果假设以降低COVID-19传染性或疾病严重程度使用RAASi病毒的病人可能更容易感染COVID-19,因为ACE抑制器或Angiotensin受体阻塞器可增加ACE2流传水平,其中一个领域是SARS-COVID2病毒绑定感应器后续观察研究没有报告ACEi或ARB使用会增加开发或死于COVID-19的风险,有些研究建议产生实益效果[36,37]归结于ACE2第二域函数代谢angiotensinII向高频病人提供螺旋体会提高ACE2循环单细胞水平,尽管尚未对COVID-19感染病人研究[39]安格二类和安格一至七类增量可调节反应式氧种和炎症增加,导致严重COVID-19感染死亡,而安格一至七类肺部增量可抵消安格二类增量加剧肺功能失常和纤维化ACE2与spironolactone相加可改善COVID-19感染造成的肺损伤和器官损伤ACE2复杂作用既是SARSCOV-2基本细胞膜受体,也是潜在保护酶,详解后显示,从ACE2增强表达方式中得益可能取决于SARS-COV-2感染阶段和严重程度以及ACE2增强表达式网站[8,34]此外,ACE2主要以缺线形式循环,表示ADAMS 17等酶效果,从细胞膜释放它,而细胞膜表达法可能不代表细胞膜表达法[8]

transmbrane受体二号词(TMPRSS2):TMPRSS2、furin和prasmin参与SARS-COV2高亲和ACE2[8]必备加蛋白TMPRSS2是SARS-COV-2并切除ACE2和SARCS-S蛋白质[40]的第一个基本步骤被认为是消除冠状病毒感染的首要目标[41]TMPRSS2在前列腺和肺中强烈表达,但在包括人体心机细胞在内的其他站点中只略微表示,这些站点的表达方式随年龄和性别增加[18,42-44]更重要的是,ACE2和TMPRSS2在数个战略点中以极有限数个特殊细胞表示SARS-COV-2感染[8]其中包括人和鼠联想(雄性表达法提高)、支气管瞬时密室、二型肺细胞、人鼻膜缩入细胞和人字消化内核[8]脉冲瞬态细胞中半分数ACE2、TMPRSS2、Furin和Rho-GTPase因此,减少TMPRSS2在这些战略单元表达方式的战略可减少SARS-COV-2感染性并减少身体传播[8]SARS-COV-2细胞进化和感染性可因抑制TMPRSS2、Furin和Plasmin等nafapat抑制器而减少TMPRSS2规范尚有待研究,TMPRSS2基因AR阻塞会降低SARS-COV2对雄鼠的致命性[46]Spironolactone或其代谢物的反安卓动作可减少对SARS-COV-2输入至关重要的细胞TMPRSS2表达方式,从而减少COVID-19感染性或器官间传播性[47]spironolactone独有离目标AR阻塞活动可成为保护高危险对象不受COVID-19感染的重要益惠,并因此将spironactone或代谢物与RAASi选择法相容[8]然而,这需要从电量充裕、预期随机化临床试验中提供证明制药业侧重于开发多功能协议,为多功能协议注入更多特性,反诱因动作可成为减少tmstrss2表达式的独特优势,从而降低COVID-19感染的风险或严重性

弗林 :富林是一种protein转换器,它与aldosterone合作增强肾膜钠通道活动Aldosterone通过激活ENaFurin与aldosterone合作并可能提高spronolactone能力提高CFS[48,49]客户肺扩散

人类鼻膜细胞和肺表示Furins2网站SARS-COV-2插件蛋白增强病毒绑定ACE2并病毒输入人体肺 [50]MRA有可能减少Furin,因为aldosterone和Furin在内核管内有广泛的正交互作用,肺和Furin活性因aldosterone增加[48]

Plasmin:Plasminigence血液中生成Plasminigence活动受组织粒子激活器调节,Ourokinase组织流体调节Plasmin、prasminogen和tPA/uPA一般在COVID-19主要风险因素患者体液中上升 [51]Plasmin可能是超凝聚复杂动态交互作用驱动器,导致广微博和器官抽取,并伴之以广度反coaclan动作从下降板块、组织出血和增加Fibrino解析综合体称它为“全方位机能失常” [52]Plasminogen值表现在气道和单向I型和二型附带细胞中,这些细胞也是ACE2和TMPRSS2表达点Plasmin可切除SARS-COV-2在furin网站的插件蛋白质,从而加强病毒对ACE2和病毒细胞输入的绑定 [53]诚然,粒子被认为是COVID-19易感性关键因素[51]slipsin和furins2可与TMPRSS2合作调制宿主防御SARSCOV-2感染,并可能增强aldosterone效果以激活ENaCAldosterone提高粒度活动[48]表示spironolactone应减少粒子,但尚未报告

预设nexin 1serpinE2:PN1表达广度,包括人鼻膜上下皮细胞抑制多种原生活动,包括α-thrombin、Plasmin、Plasminogen和FurinAldosterone减少线性PN1表达式并因此增加furin和prasmin活动PN1表达式可能因MRAs而增加,预测它们会减少粒度和柔性活动,从而减少插件蛋白蛋白的蛋白分解处理、它与ACE2绑定和病毒感染性反粒子/单片诱导cougule然而,MRAs对PN1的影响尚有待直接研究

微调介质响应可能有助于解决COVID-19感染者感染问题,而有些人则开发出动脉偏差或细胞风暴,产生动脉偏差、阵列微博和血管内共解异性,可能成为ARDS和多机故障基础 [55]免疫并发细胞功能失全,而病毒或峰值蛋白则能激活粒子活性抑制器-1(PAI-1)和板块

MRIs有显赫反炎特性Eplerenone在鼠标病毒心肌炎模型中减少炎度 [56]MRAs还调制“训练免责性能”,减少炎情并预防发炎或高压模型中的血管机能失灵[57]spironactone可能对氧化应激、超火化和广度coulode产生有利效果,据报告这种情况在严重的COVID-19感染中日益增加,但缺少直接临床试验

spronactone调试ACE2预防COVID-19的益/风险比尚不清楚,但其离目标受体阻塞活动预测会减少TMPRSS2并因此应高度保护稀疏和微粒活动预测由MRAs减少,这些效果应当由PN1放大,PNI活动预测由MRAs增加spironolactone反androgen动作可与其MRA活动合并减少TMPRSS2、Furin和Plasmin表达或活动,从而减少SARS-CE2高近似绑定并用多功能协议减少ENaC活动效果应限制肺水肿、改善肺气交换并限制扩散凝解和Fibrino解析预测需要临床测试有效性,但建议spironolactone应保护不受SARS-COV-2感染,并避免肺部、心部、脉部和血管炎复杂症未来临床研究也将需要确定spironactone和目标群最优剂量Spironolactone反异同作用可能通过每日二次管理增强,因为它的等离子半衰期相对较短,而spironactone分子本身介导大部分这些效果,而其主要代谢物介导MRA行为大都并长半衰期受SARS-COV-2感染高危病人和受病毒感染者每日高剂量100-200毫克时,医生可考虑每日初步两次使用spironolactone12.5至25mg

Walts心血管研究家庭教程、Smith-Kogod家庭基金会、Gildenhorn-Spiesman家庭基金会和Georget大学超强度研究中心支持CSL实验室的这项工作

利益冲突/披露:SCF去年曾为Bristol MyersSquibb、Merck、Sanofi、Lexicon、Sarfez、SqripleBio和Relypsa提供科学咨询BP为Bayer、AstraZeneca、Sanofi/Lexicon、BeringerIngelheim/Lilly、Relypsa/Vifor*、Sarfez*、SC药房*、SQ创新*、G3药房*、Sereno科学*、SqoioQBP是美国专利9931412网站投送eprenone美国专利等待 63/045784,Histone-acrigation调制代理器处理和预防器官损伤

不适用