阿奇霉素的药理学和某些蜂产品的作用表明，在疾病过程的几个点上，可能与COVID-19的病理生理学重叠。首先，呼吸道的细胞间上皮紧密连接是抵御入侵的关键屏障。能够破坏这种上皮屏障的病理生理因素包括病毒毒性因素，如在其他冠状病毒中观察到的因素;来自潜在协同病原体的毒力因子，如念珠菌白葡萄酒和Porphyramonas Gingivalis;以及宿主炎症反应的不平衡。阿奇霉素，以及在较小程度上某些蜂产品，似乎具有反对这一过程的作用。第二，母细胞因子PGP或其衍生物可能导致严重COVID-19感染高危个体的风险，特别是在重新激活期间;但阿奇霉素在某些情况下能够调节PGP。第三，最严重的COVID-19感染与炎性细胞因子如IL-6、TNF - α和其他炎性细胞因子的大量上调有关。阿奇霉素和蜂毒蛋白等蜜蜂衍生产品的抗炎作用也可能调节这些过程。阿奇霉素目前已被用于治疗COVID-19;然而，它作为上皮屏障功能的保护器的效用最有可能在预防的情况下实现，而不是在治疗的情况下。同样的，由于蜂产品的抗炎作用需要时间，蜂毒素和其他蜂产品的效果应该在预防的情况下最大化。在当前大流行的背景下，对COVID-19严重感染的高危人群，可能需要使用阿奇霉素、蜂产品或两者都进行预防。

COVID-19，预防，阿奇霉素，蜜蜂。

阿奇霉素的药理学和某些蜂产品的作用表明，在疾病过程的几个点上，可能与COVID-19的病理生理学重叠。首先，呼吸道的细胞间上皮紧密连接是抵御入侵的关键屏障。能够破坏这种上皮屏障的病理生理因素包括病毒毒性因素，如在其他冠状病毒中观察到的因素;来自潜在协同病原体的毒力因子，如念珠菌白葡萄酒和Porphyramonas Gingivalis;以及宿主炎症反应的不平衡。阿奇霉素，以及在较小程度上某些蜂产品，似乎具有反对这一过程的作用。第二，母细胞因子PGP或其衍生物可能导致严重COVID-19感染高危个体的风险，特别是在重新激活期间;但阿奇霉素在某些情况下能够调节PGP。第三，最严重的COVID-19感染与炎性细胞因子如IL-6、TNF - α和其他炎性细胞因子的大量上调有关。阿奇霉素和蜂毒蛋白等蜜蜂衍生产品的抗炎作用也可能调节这些过程。阿奇霉素目前已被用于治疗COVID-19;然而，它作为上皮屏障功能的保护器的效用最有可能在预防的情况下实现，而不是在治疗的情况下。同样的，由于蜂产品的抗炎作用需要时间，蜂毒素和其他蜂产品的效果应该在预防的情况下最大化。在当前大流行的背景下，对COVID-19严重感染的高危人群，可能需要使用阿奇霉素、蜂产品或两者都进行预防。

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该搜索目前正在进行对Covid-19的有效和潜在的救生处理，新的和毁灭性的大流行。暴露于病毒的大多数人不需要住院;但对于少数患者，特别是老年龄或危险因素的少数人来说，这种疾病可能会致命。由于令人惊讶的Covid-19患者需要住院和机械通风，目前的大流行使世界各地的医疗保健系统紧张到过于局限性。

阿奇霉素已被用于羟基氯喹，用于治疗Covid-19感染或疑似Covid-19感染患者，并且有一些初步数据支持它们的使用[1]。即便如此，当在Covid-19症状的峰值和潜在呼吸崩溃的患者中施加到患者时，这种治疗的成功可能有限。

基于已知的COVID-19和其他冠状病毒的病理生理学，当前的讨论探讨了两类药物在严重或危及生命的COVID-19感染高危人群中的使用:抗生素阿奇霉素(可能还有新一代大环内酯类药物);以及从蜂产品中提取的化合物，如蜂毒和蜂胶，

上皮细胞间紧密连接定义了上皮细胞的极性，并作为抵抗病原体的物理防御。许多因素有助于上皮紧密连接的形成和维持，包括PDZ极性蛋白及其及其相关复合物;occludens蛋白(ZO-1和ZO-2);钙粘蛋白;occludin;JAM-A, claudins 1 3 4 5 18。很可能其他蛋白质也参与了这个过程[2,3]。

上皮紧密连接作为屏障，能够击退潜在的致病入侵者;但是侵入性病原体有自己的武器。许多重要的病毒病原体编码的毒性因子能够降低紧密连接的完整性，从而允许致病性入侵。流感A NS1蛋白编码一种与PDZ蛋白结合的毒性因子，破坏上皮细胞极性和细胞间紧密连接;鼻病毒通过下调紧密连接相关蛋白occludens -1 (ZO-1)破坏紧密连接的完整性;人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)通过重塑细胞骨架、增加紧密连接孔形成蛋白claudin-2和减少紧密连接密封蛋白claudin-1来影响连接中断[4-6]。

冠状病毒也可能以上皮紧密连接为目标。SARS CoV-1是一种类似于COVID-19的人类呼吸道冠状病毒，它编码一种以CRUMBS3-PALS1-PATJ极性复合物为靶点的毒力蛋白E。SARS CoV-1 E蛋白与PALS1(该复合物中的一个PDZ蛋白)结合，从而破坏上皮细胞极性并降低跨上皮电阻值(TER)[7]。同样，猪流行性腹泻(猪的一种胃肠道冠状病毒)下调了六种与维持上皮紧密连接完整性有关的蛋白:ZO-1、ZO-2、occludin、claudin-1、claudin-4和claudin-5[8,9]。尚不清楚COVID-19或猫科动物冠状病毒直接参与上皮紧密连接的退化,但促进分泌tnf和IFNgamma,细胞因子,与增加屏障功能障碍和紧密连接蛋白的定位错觉,比如把一claudin 4, claudin 5[10]。

通过打破上皮屏障，这些过程增加了COVID-19入侵和渗透的潜力。

与上述方法相比，阿奇霉素是目前用于治疗症状Covid-19的药物，对呼吸道紧密交界处具有密封效果，其与其抗微生物效应无关。已经发现阿奇霉素改变密封剂分子如克劳丁1，克劳丁4，occludin和果酱-A的加工和定位;药物也增加了ter [11]。仍然关于Covid-19，一个问题出现了这种厌氧霉素的作用的程度可以有助于改善已经表现出肺症状的患者的肺部妥协。毕竟，到那一点，病毒已经渗透了呼吸上皮。因此，阿奇霉素对呼吸上皮紧密交界处的这种密封作用似乎显示了作为预防性的学准则。例如，它可用于降低高风险个体中Covid-1感染的严重程度。

另一个可能对COVID-19预防有希望的类别是来自蜜蜂的化合物。例如，在角质形成细胞衍生的细胞系中，巴西绿蜂胶被发现可以挽救定位错误的claudin 1。因此，蜂胶中的化合物可能对上皮紧密连接[12]具有密封作用。需要进一步的研究。

当涉及上皮紧密途径的维护时，青年可能有利。年轻的小鼠具有比老鼠更紧密的结粘素。接合密封克劳德林，Claudins 3,4和18是呼吸道中最重要的;已发现克劳德素3和4在多种组织中表现出与年龄相关的下降，包括肝脏，胰腺和肠道[13]。在小鼠中，Claudin-4在呼吸道中起重要作用：克劳丁-4浓度在急性肺损伤期间增加，并且似乎使肺泡液清除[14]。

在老龄化人口中，另一个令人担忧的问题是，口腔和牙周病原体可能导致与呼吸系统树重叠区域的紧密连接完整性降低。例如，在口腔中，老化会导致唾液分泌减少，从而影响口腔菌群的组成，导致念珠菌种类的增加。口腔念珠菌病的风险因糖尿病或假牙[15]的存在而进一步增加。念珠菌白葡萄酒干扰E-cadherin，一种被证明对维持消化道[16]黏液膜内细胞内紧密连接至关重要的蛋白质，很可能酵母也在口咽内这样做。通过干扰口咽上皮屏障，念珠菌白葡萄酒可能促进Covid-19或其他冠状病毒从上呼吸道的组织渗透。

对上呼吸道紧密的近衔接完整性的另一个潜在挑战是Porphyromonas Gingivalis.研究发现，这种口腔病原体的LPS可下调occludin和claudin- 4[17]。有趣的是，这种效果是由p . Gingivalis有限合伙人但不是通过p . Gingivalis体外。的患病率p . Gingivalis据估计，儿童均为15％，成人约50％[18,19]。牙科假肢也增加了牙周炎的风险[20]。p . Gingivalis已被认为是阿尔茨海默病的潜在病原体，这表明该细菌可能在年龄谱的较老末端[21]更具致病性。通过干扰紧密连接蛋白，如occludin和claudin-4，p . Gingivalis可能有助于增强来自上呼吸道的COVID-19和其他冠状病毒的侵袭性。

牙周炎引起的p . Gingivalis已显示对阿奇霉素和蜂毒的治疗均有反应[22-25]，这表明阿奇霉素或从蜂毒中提取的化合物在抑制p . Gingivalis在COVID-19严重感染高危患者中。阿奇霉素是杀菌的p . Gingivalis;它减少了p . Gingivalis生物膜，并已被证明减少促炎细胞因子和趋化因子的产生p . Gingivalis有限合伙人．有可能阿奇霉素预防可能会增加念珠菌白葡萄酒;但是可以通过同时使用益生菌来控制这种副作用。已发现蜜蜂毒液抑制诱导的促炎细胞因子p . Gingivalis有限合伙人通过抑制NF-kB和AP-1信号。

阿奇霉素已经用于治疗COVID-19感染。另一方面，蜂毒衍生物还没有在这种情况下进行测试。然而，由于蜂毒衍生物的抗炎特性和抗菌特性，它们在COVID-19的背景下可能具有潜在用途[26,27]。鉴于百草枯诱导的中毒性肺损伤与SARS CoV1继发肺损伤具有许多共同特征，蜜蜂毒液中的活性成分蜂毒蛋白已被证明可以减轻百草枯诱导的小鼠肺损伤[28-32]。因此，蜂毒化合物可能有助于预防因COVID-19感染或重新激活而导致的长期纤维化后遗症(如果有的话)。

除了晚期，已知严重Covid-19感染风险的病症包括糖尿病，吸烟和慢性肺病。已经发现这些相同的条件易于充分功能障碍。吸烟者的水平降低1,3,7和8;在体外研究也含有含有减少的occludin，电子粘附，卡姆-A和ZO-1的表达的吸烟吸烟[33]。高血糖改变了ZO-1和occludin的表达，减少了TER，是呼吸道感染的独立危险因素[34]。

宿主炎症免疫应答本身可能有助于屏障妥协。据报道，Covid-19感染患者增加了IL-6，增加的TNF-α和含量增加的干扰素-γ[35]，所有这些都已被证明在许多上皮细胞系中患有障碍的结函数。在体外和肠粘膜中，IFN-Gamma下调或降低ZO-1的亚细胞定位;将Claudin，Occludin和Jam-a远离细胞 - 细胞接触区域重定向;并影响紧密结合相关的肌动蛋白结构的功能失调变化。TNFalpha与上皮紧密结相关的肌动蛋白的重排和ZO-1在体外下调有关[10]。TNF-α在糖尿病和其他超炎症状态下增加[36]。

因此，老年人，糖尿病患者，吸烟者和具有慢性肺病（等）的个体是群组，他们可能会在目前的Covid-19大流行期间从预防才能获得。

在流感嗜血杆菌(Hib)肺炎和肺炎球菌肺炎[37]的动物模型中，PGP是一种母质因子，已被证明在急性严重肺部感染的环境中积累。在积累过程中，PGP触发中性粒细胞对肺组织的浸润——类似于报道的SARS CoV1感染。

PGP也可以在非传染性肺病的背景下积累。已经发现母研睫体在慢性阻塞性肺病（COPD）的患者的痰中积聚，在COPD的加剧期间观察到最高水平的PGP。通过用阿奇霉素治疗衰减COPD的PGP相关的exacterbation [38]。PGP似乎对肺内皮有害，诱导类似ARDS的变化[39]。阿奇霉素对ARDS的影响没有很好的表征。

虽然在人类冠状病毒感染中还没有发现PGP，但考虑到SARS CoV1[28]中中性粒细胞的聚集程度，似乎有理由推测PGP可能在该疾病的发病机制中发挥作用。另一方面，首次感染COVID-19的患者似乎没有出现SARS CoV1报道的程度的肺中性粒细胞增多[40,41]。因此，首次COVID-19肺部感染对阿奇霉素的反应不太可能与其对PGP的作用有关。

PGP可能与COVID-19疾病的再激活更相关:进行性中性粒细胞主要在严重急性呼吸综合征COVID-19再激活[42]患者中观察到。因此，阿奇霉素降低PGP水平的观察表明阿奇霉素在高危患者康复后预防中的潜在作用。

Covid-19的危险被认为是细胞因子风暴的涉及，夸大释放炎症细胞因子可能导致呼吸或多器官系统失败。与较高的Covid患者相比，Covid-19在重症监护病房（预测细胞因子风暴中的Covid-19感染患者表现出较高水平的细胞因子，包括IL-2，IL-6，IL的血浆水平更高。7，IL-10，GCSF，IFNγ，MAP1α和TNFα[43,44]。

IL6是一种炎性细胞因子，与细胞因子风暴有关:它负责Th1和Th2通路的上调，增加IL4、IL13、IFN γ和其他炎性细胞因子的产生。TNF - α上调IL-6, IL-6上调TNF - α，在COVID-19和猫冠状病毒中，IL-6和TNF - α升高与较差的预后相关[45-47]。

阿奇霉素已被证明可调节严重呼吸道感染患者的IL-6反应，并已被建议在COVID-10之外的其他情况下作为呼吸道疾病的预防药物[48,49]。除了阿奇霉素，蜂毒素，一种从蜂毒中提取的抗炎化合物，已经被证明可以减少IL6/sIL-6R复合物的形成;全蜂毒下调TNF α和IL-6[50-52]。虽然蜂毒素还没有被用作呼吸系统疾病患者的标准预防剂，但蜂毒已经被用于某些形式的针灸治疗炎症性关节炎[53]。

抗炎细胞因子IL10下调炎性细胞因子如IL1和TNF α。在LPS相关脓毒症和冠状病毒感染[54]的动物模型中，IL10与改善预后有关。在猫冠状病毒中，IL10的增加发挥了保护作用，而IL10的增加预计将在COVID-19和[47]的背景下发挥保护作用，既通过减弱细胞因子风暴，也通过加强上皮屏障功能。通过降低TNF α， IL10可能对TER和呼吸道上皮紧密连接产生(间接)保护作用，从而阻止病毒颗粒进一步侵袭。

有趣的是，与普通人群相比，养蜂人的IL10增加了。推测这种增加与长期低水平接触蜂毒[55]有关。这一观察结果表明，对于严重COVID-19的高危人群，使用蜂毒或蜂毒中所含活性成分进行预防，可能能够预防或减弱COVID-19背景下的细胞因子风暴。

阿奇霉素的药理学，以及某些蜜蜂产品的可能性，表明在疾病过程中的几个点处与Covid-19的病理生理学重叠的可能性。因此，由于以下原因，阿奇霉素或蜜蜂衍生的产品可以在对抗当前Covid-19大流行中发挥重大作用：

首先，Covid -19的病理生理学最有可能通过破坏呼吸上皮的紧密交界来涉及病毒侵犯 - 直接作为毒力因子;通过宿主炎症反应;通过协同病原体如p . Gingivalis和白念珠菌;或通过上述因素的组合。

阿奇霉素和蜜蜂衍生的化合物通过与上皮紧密连接相关的多种机制显示出作为预防剂的前景。阿奇霉素似乎能够保护上皮紧密连接，能够限制潜在的协同病原体的生长，从而损害紧密连接，并能够调节炎症反应。蜜蜂衍生产品也具有抗菌和消炎作用。由于这些拟议的干预措施涉及到屏障功能的保护，一旦病毒已经侵入宿主并在宿主内大量复制，这些干预措施可能就不那么有效了。假设这些干预措施在预防方面最有效。

其次，再活化Covid-19感染可能涉及基质PGP或其衍生物，特别是在慢性肺病或其他危险因素的个体中。PGP，一种可以使具有COPD或呼吸相关败血症的个体风险恶化的促炎化合物，已被证明通过COPD中的个体中的氮霉素调节。因此，阿奇霉素在Covid-19后感染后预防的预防剂保持承诺，特别是在COPD或其他慢性肺病的背景下。

第三，Covid-19感染最严重的病例似乎涉及细胞因子风暴，这是一个潜在的致命并发症。阿奇霉素和蜂产品调节炎症反应至中等程度，但在全吹细胞因子风暴的背景下，这种调节可能不足。因此，这些抗炎作用也似乎在预防背景下最有效。

由于阿奇霉素目前用于其他情况下的长期预防，在COVID-19大流行期间采用阿奇霉素应该相对容易实施。尽管这种策略有增加抗生素耐药性的风险，但在当前大流行的背景下，这种回报可能是值得的。

蜂源产品是一个不太常见的选择，但这些产品的一个优点是它们不会增加抗生素耐药性的风险。需要进一步研究从这些产品中分离出有效的活性成分，同时限制潜在的并发症。

阿奇霉素及其衍生产品如巴西绿蜂胶有望在短时间内发挥潜在的预防作用。相比之下，蜂毒对IL-10的细胞因子调节作用可能要在长期接触蜂毒或其活性成分一个或多个月后才能实现。

考虑到所有上述潜在的潜在基因座进行干预，所以提出了氮霉素，蜜蜂衍生的产品，或这些组合被认为是严重的Covid-19感染的高风险中的个体中的预防。

提交人没有承认任何赞助商或资金来源。

作者承认没有利益冲突。