本研究的目的是了解感染在与神经发育障碍相关的染色体异常起源中的作用。在患有神经发育障碍的患者中，来自病毒和细菌(包括已知的致畸物)的DNA被用于检测已知导致神经发育障碍的染色体异常。结果支持了一种理论，即亲代感染破坏了神经发育所需的复杂的多系统基因协调。神经元、淋巴引流、免疫、循环、血管生成、屏障、结构和染色质活性所必需的基因都被发现在神经发育障碍中被删除的多功能簇中紧密相连。这些缺失可解释伴随神经系统缺陷的免疫、循环和结构缺陷。在被删除的集群中，特定的和重复的人类DNA与感染相匹配，并通过了严格的人工制品测试。在一些患者中，发现了表观遗传驱动突变，可能在功能上相当于删除一个簇或改变拓扑染色质相互作用，因为它们改变了对大染色体段的访问。在三个家族中，缺失的DNA序列与智力缺陷有关，并且没有被包括在任何基因组变异数据库中。这些序列为数千bp，明确匹配了外来dna。在复发性神经发育障碍的染色体异常中也发现了类似的同源性。 Viral and bacterial DNAs that match repetitive or specific human DNA segments are thus proposed to interfere with highly active break repair during meiosis, and sometimes delete polyfunctional clusters, and disable epigenetic drivers. Mis-repaired gametes produce zygotes containing rare chromosome anomalies which cause neurologic disorders and accompanying non-neurologic signs. Neurodevelopmental disorders may be examples of assault on the human genome by foreign DNA with some infections more likely tolerated because they resemble human DNA segments. Further tests of this model await new technology. Graphical representation of the work is shown in figure 1.

基因组，表观遗传学，神经发育障碍，染色体异常，逆转录转座子，染色体重排，神经疾病，出生缺陷，发育，感染。

本研究的目的是了解感染在与神经发育障碍相关的染色体异常起源中的作用。在患有神经发育障碍的患者中，来自病毒和细菌(包括已知的致畸物)的DNA被用于检测已知导致神经发育障碍的染色体异常。结果支持了一种理论，即亲代感染破坏了神经发育所需的复杂的多系统基因协调。神经元、淋巴引流、免疫、循环、血管生成、屏障、结构和染色质活性所必需的基因都被发现在神经发育障碍中被删除的多功能簇中紧密相连。这些缺失可解释伴随神经系统缺陷的免疫、循环和结构缺陷。在被删除的集群中，特定的和重复的人类DNA与感染相匹配，并通过了严格的人工制品测试。在一些患者中，发现了表观遗传驱动突变，可能在功能上相当于删除一个簇或改变拓扑染色质相互作用，因为它们改变了对大染色体段的访问。在三个家族中，缺失的DNA序列与智力缺陷有关，并且没有被包括在任何基因组变异数据库中。这些序列为数千bp，明确匹配了外来dna。在复发性神经发育障碍的染色体异常中也发现了类似的同源性。 Viral and bacterial DNAs that match repetitive or specific human DNA segments are thus proposed to interfere with highly active break repair during meiosis, and sometimes delete polyfunctional clusters, and disable epigenetic drivers. Mis-repaired gametes produce zygotes containing rare chromosome anomalies which cause neurologic disorders and accompanying non-neurologic signs. Neurodevelopmental disorders may be examples of assault on the human genome by foreign DNA with some infections more likely tolerated because they resemble human DNA segments. Further tests of this model await new technology. Graphical representation of the work is shown in figure 1.

基因组，表观遗传学，神经发育障碍，染色体异常，逆转录转座子，染色体重排，神经疾病，出生缺陷，发育，感染。

预防神经发育障碍的一种方法是更好地理解神经发育是如何协调的，然后确定破坏神经发育的环境和基因组因素。神经系统的发育需要多种功能的紧密调节和协调，以保护和滋养神经元。随着神经系统的发育，免疫系统、循环系统、颅骨和骨骼系统必须同步和协调。神经发育障碍伴随着这种协调的破坏。

平衡细胞遗传学异常的基因组序列水平分辨率的重大进展极大地提高了记录神经系统功能关键基因的调节和剂量变化的能力。根据DNA序列分析，一些染色体重排已被确定为导致个体先天性疾病的原因，因为它们破坏了正常发育所必需的基因[1-3]。人们对这些巨大的异常情况知之甚少，也没有有效的治疗方法。症状包括自闭症、小头畸形、大头畸形、行为问题、智力障碍、脾气暴躁、癫痫发作、呼吸问题、痉挛、心脏问题、听力损失和幻觉。由于异常与结果没有很好的相关性，遗传咨询是困难和不确定的。

已知一些母亲因素会干扰神经发育，包括感染，以及其他随后改变表观基因组的生活方式因素，但导致大多数神经发育障碍的遗传事件尚不清楚。在先天性神经疾病中，遗传通常是常染色体显性的，每个细胞都发生相同的染色体异常。目前的工作解释了来自感染的DNA如何导致染色体缺失、重排、表观遗传控制器受损和染色质拓扑异常。当感染利用免疫缺陷在中枢神经系统内复制时，可能会出现一些疾病，例如那些可追溯到microRNA生产缺陷[5]的缺陷。播散性感染可能会干扰减数分裂期间所需的高活性DNA断裂修复过程，以产生带有错误修复DNA的配子。在受精卵中，这会导致染色体异常。通过减数分裂产生配子是重组最活跃的时期。双链断裂启动减数分裂重组，数百条双链断裂发生[6]。雄性和雌性在减数分裂过程中重组的时间和持续时间有显著差异。精子细胞在青春期后持续发生减数分裂重组。 Errors in spermatogenesis underlie a prevalent and recurrent gene rearrangement that causes Emanuel syndrome. The phenotype of Emanuel syndrome includes intellectual disability, and dysmorphism [2]. In contrast, recombination in ova occurs in fetal life and then meiosis is arrested until puberty. [7].

在独特的、家族性和复发性先天性疾病中，已知致病重排的确切DNA序列[1-3]使得在同源人类序列中检测涉及微生物DNA的机制成为可能。对于逆转录病毒，插入热点可以显著改变基因组的3D结构，并破坏基本的染色质相互作用，这些相互作用在二维上看起来是远距离的[8]。即使是罕见和独特的发育障碍，也可以在影响免疫系统、循环系统、脑循环障碍形成和骨骼发育的染色质结构改变的背景下筛查与感染的同源性。这种筛查有助于咨询、诊断、预防和早期干预。

结果显示，一些先天性神经发育障碍中的DNA与多种感染中的DNA密切匹配，这些感染在人类DNA的长线性延伸上延伸，通常涉及重复的人类DNA序列。神经发育障碍被认为始于父母感染导致插入或干扰减数分裂在重复和独特的人类DNA序列。受影响的序列显示存在的线性簇的基因紧密间隔在二维。来自感染的干扰可以删除或破坏协调神经发育的人类基因簇和表观遗传调控因子。这种基因组干扰可解释伴随神经系统缺陷的免疫、循环和结构缺陷。因此，先天性神经发育障碍被认为是微生物对人类DNA的攻击造成的，是根据与宿主DNA的相似性选择感染微生物的一个例子。然而，线性2D模型有时不足以解释某些结果，重要的是要记住，二维的影响也可能改变3D拓扑结构。

然而，测试和验证来自可行模型的预测可能会刺激开发方法，以确定目前无法获得的难治性罕见疾病中感染的贡献。基于任何拟议模型的测试预测的收敛论点可能会减少当前可用技术的局限性的影响。

获得性先天性疾病的DNA序列来自已发表的染色体断点和重排位点的全基因组序列[1-3]。通过与多个微生物序列数据库的比较，确定了在复发性断裂位点附近是否存在具有显著同源性的人类基因组区域。在许多情况下，有强有力的证据表明，特定的人类染色体重排是先天性疾病的病理，这一数据是一个焦点。

对62例不同获得性先天性疾病患者的数百种不同的私人重排与已知感染人类的微生物的非人类序列进行了同源性[9]的测试，这些微生物包括:病毒(分类编号:10239)，逆转录病毒包括HIV- 1(分类编号:11676)，人类内源性逆转录病毒(分类编号:45617,87786,11745,135201,166122,228277和35268)，细菌(分类编号:2)，分枝杆菌(分类编号:85007)放线菌(分类编号:201174)，衣原体(分类编号:51291)。

各种分析将Alu重复序列分为8个具有一致序列的亚家族(GenBank;登录号为U14567 - U14574)。为了纠正微生物序列中Alu重复伪象造成的错误，用相同的方法将微生物序列与所有8个一致的Alu序列和442个单独的AluY序列进行了独立比较。

通常会同时进行两项比较，一项排除人类，另一项包括人类。然后根据是否涉及致畸物、病毒或细菌对同源性进行分类。因为同源性代表了物种间的相似性，所以使用了“不连续的Megablast”，并在每次运行中测量了10个最强的同源性。已知的致畸物包括HIV-1、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌。当微生物和人类DNA序列的相似性超过偶然性(E值)时，就会出现显著的同源性(由同源性评分表示)。为了尽量减少假阳性的机会，E值的截止

当同源性确定后，将病毒FASTA序列输入BLAT或BLAST中，确定其在目标染色体中的位置，确定其人类基因组位置。插入序列也与小家鼠GRCM38进行了比较。p4 [GCF_000001635.24]染色体加上未放置和未定位的支架(注释版本106中的参考组件)。在特定注释中运行RefSeq基因组顶级序列(染色体，未放置和未定位的支架)的参考装配集。基于来自基因组序列的107,186个参考序列(RefSeq) rna进行了比较，这些rna具有不同水平的转录物或蛋白质同源性支持。BLAST程序还对这些非模板序列中矢量序列的污染进行了测试。缺失片段中的基因基于UCSC基因组浏览器中识别的当前基因。在UCSC基因组浏览器中也发现了9个模型细胞系中相关组蛋白的表观基因组修饰。在某些情况下，插入序列之间的同源性使用Needleman和Wunsch算法进行测试。

神经系统的解剖关系与免疫、循环和防护罩发育所必需的结构有密切的关系和同步。在神经系统疾病中缺失的染色体片段中，神经系统、免疫系统、循环、脑循环障碍甚至骨骼结构所必需的基因都位于染色体的同一线性段上彼此靠近(图2)。DGAP161患者中4q34位点的缺失和DGAP125患者中19q12- 13.11位点的缺失分别显示在图2(a)和(b)中，分别作为其他大染色体缺失的代表例子。每个缺失属于每个测试类别的基因在图中用颜色编码。这些聚集排列是至关重要的，因为它们的缺失与严重的神经发育障碍[1]相关。在许多情况下，同一基因的交替剪接形式可能被用于编码多种功能，这些功能必须在不同的细胞之间同步和协调。在不同的细胞类型中通常发现多种功能。激素信号是一种主要的控制机制。

为了研究导致神经发育障碍的染色体片段缺失，在这些缺失的集群内部和侧面的序列中检测了与感染的同源性。在整个过程中发现了与感染的强烈同源性。为了证明这些关系的程度，删除的4q34染色体段(患者DGAP161[1])在200 kb块中测试了与前10个同源微生物的同源性。图3显示，与微生物的同源性分布在整个染色体4q34中。每次200 kb的分离只显示10个同源微生物，但有多达数百个，在整个4q34缺失中总共有数千个潜在的同源微生物。

对缺失染色体段内基因功能的深入分析预测了感染的易感性，并与发育障碍的症状相关。例如，DGAP125患者染色体19q12-q13.11缺失(图2)。缺失导致原病毒沉默、反转录转座子抑制、对病毒反应、指定免疫细胞谱系和调节细胞凋亡方面的缺陷。DGAP125缺失的19q12-q13.11条带与肉毒梭菌Mfbjuicb6有76个匹配。其中许多匹配延伸超过2800 bp，同源性为72-73%，E值为0.0。5’区76个匹配中43个与clostridium同源，约2800 bp，同源性73% (E=0.0)。接下来的100万bp又有33个与梭状芽胞杆菌的匹配。与Waddlia chondrophila和N. gonorrhoeae也有很强的匹配。DGAP125患者还存在其他较短的染色体异常。隐形和HIV-1致畸物以及多种其他感染与这些较短的异常相似(图4)。

19q12-q13.11的大量缺失使患者DGAP125特别容易感染，结果可能是毁灭性的。对感染防御的破坏与控制呼吸、突触组织和可塑性、神经嵴形成和神经冲动传递的协调基因有关。同时存在脑循环发育和结缔组织和骨骼生成的缺陷。其他具有聚集基因的染色体缺失在神经元辅助功能方面也存在缺陷，如DGAP125。

在一些神经发育障碍患者中，强有力的证据表明该疾病是由截断的驱动基因[1]引起的。基因变化被确定为先天性神经系统疾病[1]的潜在表型驱动因素，根据现有的证据进行了测试，这些证据表明它们能够作为表观遗传调节因子和染色体缺失中发现的功能效应因子。由表1可知，致病驱动基因大多为表观遗传调控基因。例如，FOXA1、PH21A、CHD7和TCF4的基因产物介导或调节染色质重塑;ZBTB20和GATA3有助于调节染色质结构;CDKL5灭活组蛋白去乙酰化酶，WAC调节组蛋白泛素化;SOX5编码组蛋白去甲基酶;EHMT1编码组蛋白甲基转移酶;MEF12C与精神分裂症组蛋白高甲基化相关;KDM6A编码一个表观遗传开关，指定干细胞的命运; EFTUD2 gene product associates with chromatin binding proteins as part of the spliceosome; SNRPN is required for epigenetic imprinting; TET1 is a methylation eraser. Short DNA sequences (less than 20,000 bp) deleted from families [3] are also likely to damage epigenetic regulators. Mutations also occurred in genes within topology associated chromatin regions and in insulators (e.g. CTCF, cohesin complexes).

基于Redin和同事[1]的研究，图4图形化地将NCBI数据库中所有病毒和细菌的DNA序列与断裂位点周围的DNA序列联系起来。在大多数情况下，有强有力的证据表明，断裂部位的染色体异常导致神经发育障碍，但在其他地方也可能存在隐性重排[2,3,12]。图中显示了个体疾病中微生物与人类的总同源性得分的巨大差异。患者DGAP154的同源性总分远远超过5万，而其他患者(DGAP142、172和173)的同源性总分远远低于1000。

在受精后的几个小时内，发生了全面的去甲基化，双亲的基因组都重编程为高度开放的染色质[13]。这些表观遗传标记的去除允许L1逆转录转座子表达的突然增加，从而诱导先天免疫反应。许多被研究的染色体异常包含L1-逆转录转座子序列。L1转录活性受DNA甲基化和piwi相互作用RNA控制。表观遗传驱动的缺失会干扰这些表观遗传控制机制的功能(表1)。图5总结了这些数据，显示驱动基因具有表观遗传控制功能，这些功能中的大多数影响染色质3D结构和神经发育所必需的多个系统。

由于大多数已确定的神经发育障碍驱动基因是表观遗传调节因子或效应因子，因此将它们控制的功能与导致神经发育障碍的染色体缺失中发现的功能进行了比较。几乎所有先天性神经系统疾病的致病驱动基因或染色体缺失都与免疫系统、血管生成、循环和颅面发育的影响密切相关。患有神经发育障碍的受影响家庭成员的缺失也与这一结论一致(表1)。

在图4所示的48例患者中，多次感染是导致每个人症状和体征的候选因素(表2)。8例患者生长迟缓或“身材矮小”，这可能是由于在妊娠中期或晚期暴露于多次感染所致。48例患者中有20例出现言语缺失、延迟或障碍[1]。多重感染会导致这些问题。例如，HIV-1会导致与语言障碍相关的白质损伤，并损害胎儿生长。在35名患者的染色体异常中，有近50个与HIV-1 DNA匹配。

隐形病毒经常与染色体异常匹配，大约有35个匹配序列。隐身病毒大多是疱疹病毒的衍生物，如巨细胞病毒(CMV)，出现在免疫抑制患者或具有其他机制，以避免被免疫反应识别。巨细胞病毒不是一种众所周知的致畸原，尽管巨细胞病毒是婴儿的主要威胁。妊娠早期CMV感染可导致严重的大脑异常，并伴有神经症状[14]。巨细胞病毒也是先天性耳聋的常见原因，并可导致视觉异常。48例神经发育患者中有27例有听力损失或耳聋。隐形病毒1是指类人猿巨细胞病毒(株Colburn)非洲绿猴巨细胞病毒，但与之密切相关的病毒，序列同一性高达95%，已从人类患者中分离出来。单纯疱疹病毒是另一种直接感染中枢神经系统的隐形病毒。单纯疱疹可引起癫痫发作(据报道有9例患者)。

HTLV-1是一种逆转录病毒，引起神经系统的免疫介导疾病，影响脊髓和周围神经。神经胎儿细胞比成熟神经元更容易感染HTLV-1。

患者DGAP159与脑膜炎奈奈菌的同源性最强(图2)。脑膜炎奈奈菌引起细菌性脑膜炎，是已知的神经发育缺陷的原因。DGAP159患者的体征和症状与细菌性脑膜炎的残余影响一致，如听力损失、发育迟缓、语言障碍和视力问题。

不仅已知的致畸物，而且在先天性神经疾病的异常人类染色体中发现的几乎所有微生物DNA都可能对胎儿或新生儿产生深远的影响(表2)。图4表明，任何病毒或微生物外源DNA都可能导致发育错误。多个匹配可能代表病毒和细菌DNA片段与人类DNA的同源性。所发现的同源性似乎与微生物是否能插入人类DNA无关。至少在10例患者中发现了HIV、HPV16、HTLV-1、肺炎克雷伯菌、茄酸拉氏菌、金黄色葡萄球菌和隐形病毒。48次重排中有38次与一种或多种病毒序列匹配，44次与细菌序列匹配。在大多数染色体异常中，多重感染与给定的异常DNA序列相匹配。大多数或所有这些感染可能会干扰神经发育(表1-2)。图4包括内源性逆转录病毒序列。这些内源性序列中的大多数代表了无法在细胞之间传播的受损感染，因为它们缺乏离开受感染细胞所需的env基因。然而，HERV序列数量众多，逆转录转座子仍然可以干扰其母细胞内的重组和DNA修复。

平衡易位的影响仅与神经发育障碍的存在部分隔离。这些差异强调了从三维角度考虑基因组的必要性。此外，还可能存在其他更隐蔽的染色体异常，对家族的全基因组测序可能是必要的。一些家族成员携带平衡的染色体易位，但没有神经发育疾病的体征和症状。在有家族性平衡染色体易位的4个家族中的3个，也发现了患者特异性不平衡缺失，但结果与任何人类参考基因组数据库不重叠。对不平衡缺失进行了感染同源性分析，但也存在倒置、倒置重复、插入和额外的平衡易位。这三个家族的不平衡缺失与感染或其他外源dna强烈同源(图6)。与表1的结果一致，与表观遗传修饰相关的关键基因是被这些短的隐性重排中断的基因之一。

迄今为止，新生易位(11;22)仅在精子发生过程中被检测到，而在其他过程中未被检测到。这些易位归因于回文结构，诱导基因组不稳定[2]。为了确定这些结构是否可能是因为微生物感染干扰了正常的染色质结构，我们对反复断点t(8;22)(q24.13;q11.21)[2]的序列进行了同源性检测。图7显示了断点区域与细菌和病毒序列的强同源性。来自未受影响母亲的序列携带平衡易位重排[2]，与受影响病例中的微生物同源性更多样化(图7)。这支持了受影响家庭成员中与感染同源的染色体片段被删除的观点。

感染DNA发生在经历常染色体显性遗传的神经发育障碍中，因此微生物DNA必须存在于来自父母一方的配子中。图8中提出的机制是基于显示在多个人类染色体上与微生物感染有显著同源性的数据。在人类减数分裂过程中，大量的外源感染DNA伴随着双链断裂和重组最活跃的时期，产生了有缺陷的配子。

外来微生物DNA与宿主背景DNA的相似性可能是选择感染和人类清除感染能力的一个主要因素。图8中只显示了一个罕见的缺陷配子，但雄性在青春期开始的减数分裂中产生了四个配子。雌性体内只有一个配子存活，因为产生了三个极体。平衡易位和不平衡易位都可能导致染色体异常，如缺失和插入，因为感染DNA可以插入自身(例如外源性或内源性逆转录病毒)或干扰减数分裂期间的断裂修复。家族中预先存在的平衡染色体易位会破坏正常的染色质结构，产生受影响和未受影响的成员[3]。家族易位增加了在减数分裂期间产生缺陷配子的机会。

图4[1]中患者数据的基因组重排与E

1986年，在神经发育障碍的断点附近与人类DNA的微生物同源物由126个不同的病毒或细菌序列组成。DGAP159患者中24株不同的脑膜炎奈瑟菌与人类基因组重排的一致性为100%，总分为385 ~ 637，期望值为8e-13。第25株脑膜炎奈瑟菌有98%是相同的。人匹配包括5'UTR样序列、延伸因子α、异戊基焦磷酸转移酶样蛋白、NADH脱氢酶。Clostridium特异性匹配人类ATP酶、ATP合成酶、线粒体G伸长因子和热休克蛋白hsp70 (mRNA)的片段。waddlia chondrophila 1004 bp片段在神经发育断点附近出现32次，与人钙循环蛋白结合蛋白全长同源性89% (E=0.0)。Waddlia软骨细胞也与人caspase募集结构域和人克隆片段有很强的匹配。126条病毒/细菌序列中有55条与Alu序列同源。Alu序列大部分是不活跃的逆转录转座子，但在人类和微生物之间检测到的一些同源性实际上可能是由于Alu或其他重复序列的插入。神经元祖细胞可能支持新生逆转录转位，以响应环境或母体因素[16]。 Both non-Alu and Alu regions account for 90% (113 of 126) of the sequences homologous to microbes and present near breakpoints involved in human neurodevelopmental disorders.

为了进一步测试这些微生物序列的某些版本是测序伪产物或被人类基因组污染的可能性，对图中所示的微生物基因组和其他任意选择的微生物基因组进行了与人类基因组的同源性测试。这些反向分析的结果使人与微生物的匹配不太可能是错误或人为的。微生物部分和完整dna与人类dna之间的大量相似之处是普遍存在的，这有助于开发图7中的模型。

同一微生物的多个菌株与所有人类序列之间的同源性进行了测试。在同一微生物的多个菌株中发现了与人类序列的同源性(表3)。在其他情况下，发现了与某些人类基因产物的同源性，但没有足够的数据来比较同一微生物的多个版本。在这些情况下，对人类基因进行了抗所有细菌和病毒的测试。有数百个重要的匹配。肉毒梭菌完整基因组在第4染色体上与人CDKL2酶(86%)有显著同源性。第4号染色体:579,587-75,632,298区域跨度为52712 bp，包含超过50个Alu重复序列，包括AluS、AluY和AluJ的多个版本。而梭状芽胞杆菌本身与Alu重复序列没有同源性。梭状芽孢杆菌在2、3、10、15、1、5号染色体上也有显著的同源性，同源性超过2853 bp (E=0.0)，约74%。同样，waddlia chondrophila的全基因组(210万bp)与多个人类基因同源(表3)。

图1中发现的逆转录病毒感染已知会将其序列插入人类DNA中，或者有其他感染和传播方式，例如通过抑制关键的保护机制。例如，HIV-1在被特定受体摄取后会破坏辅助性t细胞。像其他逆转录病毒一样，HIV-1的DNA会融入宿主细胞。在神经发育障碍的先天性异常中发现了HIV-1等逆转录病毒的插入。来自印度的HIV-1分离物SC007，其部分基因组(GenBank: KY713228.1)与IgG2 lambda抗体的686个碱基有85%的同源性，与人类DNA中围绕一个罕见的NotI限制位点的412 bp片段有82%的同源性。HIV同源性在人类神经发育障碍序列中非常常见。为了检测这些匹配HIV序列中的人类序列污染物，比较了一个HIV序列概要中28个不同HIV-1分离株的HIV-1基因组的Alu同源区域(bp 7300至9000)。所有28个HIV病毒序列都与人类DNA的同一区域匹配，与人类序列的一致性高达98%。最佳匹配是chr11:74,929,289-74,929,412上的LINCRNA。相比之下，只有一个寨卡病毒序列在3 '端的一小段类人DNA中与人类匹配。 This homology was not found in 20 additional zika virus sequences so zika virus was not considered further.

几乎不可能完全排除测序工件或微生物序列与人类序列污染的可能性。然而，绝大多数微生物同源性并没有反映出许多实验室多年来由于人类DNA污染而造成的广泛的、大规模的错误，而是更有可能表明，选择感染序列是因为它们与人类DNA的区域同源。这可能是Alu DNA进化缓慢背后的驱动力。

许多感染中的长链DNA与重复出现数十万次的人类DNA序列相匹配。单个微生物也匹配非重复序列。由于这些匹配，可以选择人类感染并最初耐受。感染可以通过干扰配子生成过程中最活跃的重组期而导致突变，而配子生成是男性体内一个持续的过程。已知外源性或内源性逆转录病毒等感染可插入DNA热点[8]。与感染DNA密切匹配的人类DNA序列会产生染色体异常，因为微生物和人类DNA的相似性会对减数分裂造成干扰(图7)。因此，个体的遗传背景可能是决定感染易感性和感染影响的关键因素。在遗传水平上，这表明感染有选择性压力，会发展和使用与人类基因相似的基因，并沉默或突变具有免疫原性的微生物基因。感染基因组在转移到新宿主[17]后迅速进化。在感染中存在与人类基因具有长时间同一性的基因，这使得感染更难被识别为非自我感染。例如，对淋病奈瑟菌不存在免疫状态。 One reason for this is that there are long stretches of N. gonorrhoeae DNA that are almost identical to human DNA. Alu sequences and other repetitive elements are thought to underlie some diseases by interfering with correct homologous recombination as in hereditary colon cancer [18] or abnormal splicing. Why this does not always occur is not well understood. The presence of infection DNA that is homologous to multiple, long stretches of human DNA may mask proper recombination sites and encourage this abnormal behavior.

免疫系统中的神经元和细胞是相互作用的系统，感知并适应共同的环境。这些相互作用可以防止许多疾病的多重病理改变。许多涉及神经发育疾病的基因反映了免疫系统和神经系统之间的强烈关系。总有可能在免疫系统中发现参与神经发育障碍的基因的功能(图1和图4)。预防感染所必需的基因受损会导致包括智力残疾在内的更全面的发育性神经缺陷。这些微生物同源性包括已知的致畸物。对神经发育障碍中缺失的基因簇中的突变进行分析，可以预测脑循环障碍的丧失，从而促进感染。自噬免疫相关功能所必需的细胞基因的损伤可能导致出生后发育过程中神经连接的异常修剪。

聚集性基因损伤可导致免疫、循环和伴随神经系统缺陷的结构缺陷。表1中列出的其他基因丢失和缺失的染色体片段(图1)解释了心功能、听力、骨骼结构、疼痛感知、头骨大小、肌肉张力和许多其他神经发育障碍的非神经体征的缺陷。

基因在同一生物学过程中聚集成簇排列，可以简化神经发育和神经可塑性过程中神经元与其他基因之间的调节和协调。相关功能所需的基因，需要协调调节，已被证明被组织成单独的拓扑相关结构域[20]。神经元与染色质结构和表观遗传景观密切相关。共同调节的辅助基因聚集排列的一个缺点是，在群集中的任何地方，与微生物感染或染色体异常的其他原因的同源性都可能破坏复杂的关键神经过程。影响同一过程所需的多种功能的表观遗传调控因子使其突变尤为关键。在染色体区域的长期发育相互作用加剧了感染的影响。突变或缺失(图1和表1)表明这种效应可发生在神经发育障碍中。在神经发育过程中必须同步的功能被分组在同一个染色体区域，并且可能一起丢失。这与减数分裂期间交叉交叉的组织允许同一基本过程所需的基因集的协调进化和控制的想法是一致的。

微生物DNA序列不太可能是污染物或测序产物。它们都被发现与疾病染色体中的人类DNA相连;不同实验室的多个序列均与同一Alu序列同源。含Alu元素的RNA聚合酶II转录物(AluRNAs)决定核仁结构和rRNA合成，并可能随着细胞周期的进展和细胞适应外部信号[22]而调节核仁组装。HIV-1的整合发生在Alu重复序列附近或内部，无论它们是发生在内含子或外显子[23]中。

图3所示的患者有不同的疾病，不同的染色体异常。这种可变性和异常的罕见性使得这些疾病难以用常规方法进行研究。这里使用的技术可能最终有助于预测个体对特定感染的终身易感性。然而，所使用的方法无法完全识别一种感染，也无法将一种微生物感染与多种感染区分开。

这项研究没有得到外部资助，但BF的激励奖用于支持。

这项工作是基于参考文献中列出的调查人员的出色DNA序列信息，作者非常感谢他们提供这些信息。很高兴感谢UIC生物化学和分子遗传学系以及医学院提供的灵感、挑战和激励。

作者声明没有利益冲突。