低水溶性药物不仅口服生物利用度低，而且受试者间和受试者内的可变性高。固体脂质纳米颗粒作为亲脂药物的潜在载体已引起广泛关注。Olmesartan medoxomil水溶性很差，在生物制药分类系统中属于II类药物。本研究的目的是确定奥美沙坦载甲多索米固体脂质纳米颗粒的释放动力学。采用热均相法和超声波法制备了负载甲多索米的奥美沙坦固体脂质纳米粒。用粒径、分散性指数、形状和表面形貌对配方进行了表征。通过测定药物包封率来估计制剂中药物的包封程度。利用透析膜对制剂的体外释药进行了研究。采用不同的动力学模型分析了该制剂的释药动力学。结果表明:该配方表面光滑，呈球形，粒径范围为122.8 ~ 135.0 nm，分散度指数范围为0.208 ~ 0.239; The entrapment efficiency was in range of 94.5-96.8%. Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and differential scanning colorimetry (DSC) test results are considered to be satisfactory. The in-vitro drug release study demonstrated that drugloaded formulations possessed controlled drug release characteristics. The kinetics release results suggest the possible mechanism of action for the drug release might be diffusion of the drug from the formulation. Zero-order drug release kinetics model out of the models investigated, best fitted the in-vitro release data.

奥美沙坦，纳米颗粒，纳米乳剂，脂质体。

低水溶性药物不仅口服生物利用度低，而且受试者间和受试者内的可变性高。固体脂质纳米颗粒作为亲脂药物的潜在载体已引起广泛关注。Olmesartan medoxomil水溶性很差，在生物制药分类系统中属于II类药物。本研究的目的是确定奥美沙坦载甲多索米固体脂质纳米颗粒的释放动力学。采用热均相法和超声波法制备了负载甲多索米的奥美沙坦固体脂质纳米粒。用粒径、分散性指数、形状和表面形貌对配方进行了表征。通过测定药物包封率来估计制剂中药物的包封程度。利用透析膜对制剂的体外释药进行了研究。采用不同的动力学模型分析了该制剂的释药动力学。结果表明:该配方表面光滑，呈球形，粒径范围为122.8 ~ 135.0 nm，分散度指数范围为0.208 ~ 0.239; The entrapment efficiency was in range of 94.5-96.8%. Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and differential scanning colorimetry (DSC) test results are considered to be satisfactory. The in-vitro drug release study demonstrated that drugloaded formulations possessed controlled drug release characteristics. The kinetics release results suggest the possible mechanism of action for the drug release might be diffusion of the drug from the formulation. Zero-order drug release kinetics model out of the models investigated, best fitted the in-vitro release data.

奥美沙坦，纳米颗粒，纳米乳剂，脂质体。

已经报道了许多基于脂质的递送系统，用于增强亲脂性药物的生物利用度。这种系统包括微乳液[1-3]，纳米乳液[4-6]，脂质体[7-10]，自乳化药物递送系统[11-13]。固体脂质纳米颗粒是具有优于这些颗粒药物载体的胶体载体系统[14-16]。固体脂质纳米颗粒由生理脂质组成，分散在水中或水性表面活性剂溶液中。固体脂质芯可含有甘油三酯，甘油酯混合物，或在室温和人体温下是固体的蜡[17-19]。由于它们的良好生物相容性，低毒性，物理稳定性和更好的亲脂性药物这些固体脂质纳米颗粒制剂已经为各种应用途径开发，即皮肤，眼部，口服，肠胃外，肺癌和直肠。这些制剂可用于改善药物的生物利用度[20,21]，获得亲脂性药物的持续释放[22-24]。奥姆森坦麦克斯马尼尔（图1-3）化学定义为2,3-二羟基-2-丁烯基4- [1-羟基-1-甲基乙基] -2-丙基-1- [P（O-1H-四唑-5-基苯基）苄基]咪达 - 齐罗-5-羧酸盐，环状2,3-碳酸酯是一种选择性AT1亚型血管紧张素-II受体拮抗剂。它通过通过动脉血管扩张降低血压并降低钠保留[25]来起作用。临床上，它用于治疗高血压[26]。 Olmesartan medoxomil is available only as tablets in doses of 5 mg, 20 mg and 40 mg respectively [27]. It is practically insoluble in water (<7.75 μg/ml) and rapidly absorbed from the gastrointestinal tract with peak plasma concentration of olmesartan (metabolite) occurring 1-3 h after administration. Olmesartan medoxomil is converted during absorption to olmesartan, which is subsequently excreted without further metabolism [28]. The absolute bioavailability of olmesartan from olmesartan medoxomil tablets is 28.6% with an elimination half-life of 10-15 hr [29]. Literature survey has shown that some methods [30-33] have been used to improve the bioavailability of olmesartan medoxomil, however, as solid lipid nanoparticles delivery system has not been explored for olmesartan medoxomil, the drug based on its physicochemical and biopharmaceutical properties was selected as a good candidate for solid lipid nanoparticle formulation. In-vitro dissolution studies/drug releases are very vital for the development of new pharmaceutical dosage forms and serves as an alternative to in-vivo bioavailability determination [34]. Good correlations have been established between in-vitro dissolution/drug release and in-vivo absorption [35]. A number of mathematical models [36] have been exploited in determining the drug release kinetics. These predictive mathematical models describe the relationship between in-vitro property of dosage form and a relevant in-vivo response. Therefore, the objective of the present study was to investigate olmesartan medoxomil-loaded solid lipid nanoparticles release kinetics using predictive mathematical models while envisaging that the results obtained will support the use solid lipid nanoparticles formulation as a potential delivery system for olmesartan medoxomil.

Olmesartan medoxomil (Sankyo Pharma Inc.，美国)，单硬脂酸甘油酯(Sigma-Aldrich，美国)，大豆卵磷脂(Himedia Ltd，印度)，聚山梨醇酯80 (Sigma-Aldrich，美国)。所有其他的化学品都是分析试剂级的。

将Olmesartan medoxomil，甘油硬脂酸酯和大豆卵磷脂溶解在含有10ml氯仿和甲醇混合物(4:1)的烧杯中。有机溶剂在水浴中完全蒸发。将包埋药物的脂质层在高于脂质熔点5℃的温度下熔化。一个水相含有聚山梨酯80加热到相同的温度作为油相在慢慢添加到油相均化在12000 rpm时使用超Turrex T25均质器(IKA labotechnik) 5分钟。水乳剂的粗热油ultrasonicated (12 t-probe)使用振动单元(超音速,将热剂型冷却至室温，得到载甲多索米的奥美沙坦固体脂质纳米颗粒剂型。

测量尺寸和多分散指数

傅里叶变换红外光谱(FTIR)

扫描电子显微镜

差示扫描比色法

总药物含量测定

截留效率(EE)的测定

稳定性研究

采用透析袋法测定体外药物释放度。使用前先用蒸馏水浸泡12小时。将5ml不含游离药物或奥美沙坦美多索米悬浮液的固体脂质纳米颗粒溶液放入透析袋，两端捆扎。透析袋浸泡在含有50ml pH 7.4的生理盐水磷酸盐缓冲溶液(PBS)的受体室中。受体室置于磁搅拌器上，用磁棒在37±1℃下搅拌。在不同的时间间隔(5、10、20、30、40、50、60、90、120、180、240、300 min至12 h)中提取5ml的aliquot，用Whatsman滤纸过滤。将等量的新鲜培养基加入受体室。过滤后的样品在258 nm处用紫外-可见分光光度法测定药物含量。绘制药物释放百分比与时间的关系图。

将体外释药数据拟合到各种动力学模型中，如零级(累积释药量随时间的变化)、一级(对数累积剩余药物百分比随时间的变化)、Hixson Crowell模型(初始药物浓度的立方根减去给定时间内药物浓度的立方根与时间的关系，Qo^1／3-qt.^1／3)和Korsmeyerpeppas模型(药物释放分数的对数与时间的对数，log (Qt/Q∞)与log t)。根据回归分析得到的最高相关系数，选择最佳拟合模型。

超声均质法制备固体脂质纳米颗粒是一种简单、可靠、重复性好的制备方法。氯仿和甲醇(4:1)的溶剂混合物在脂质相中具有很好的均匀分散效果。各配方的组成如表1所示。

表1:奥美沙坦甲多索米固体脂质纳米颗粒配方组成。

结果表明，olmesartan - medoxomil固体脂质纳米颗粒粒径范围为122.8-135.0 nm，多分散指数范围为0.208-0.239(表2)。粒径结果表明，该制剂具有从纳米颗粒基质中释放药物的潜力。良好的胃肠道吸收和体内分布。以往的报道表明小于300 nm的颗粒对于小肠运输[38]是可取的。多分散性指数结果也证实了纳米粒子的最佳粒径分布。

表2：粒径、多分散性指数、包封率和药物含量百分比。

据[39]报道，多分散性指数小于0.3通常被认为是最优值。

扫描电镜:

试验结果表明，大部分颗粒表面光滑，呈较好的球形。还注意到配方的粒径在纳米范围内。

进行红外光谱研究以确定可能的药物 - 脂质相互作用。纯Olmesartan母氧胺的IR光谱显示出表3中给出的尖锐特征峰。特征峰出现在物理混合物中，所述物理混合物表明药物和赋形剂之间没有修饰或相互作用。然而，在固体脂质纳米颗粒制剂中未发现这些特征峰，表明药物可能已经在脂质基质中分散在脂质基质中。

表3:FTIR光谱。

奥美沙坦、美多索米和药物包被固体脂质纳米颗粒配方(F3)的DSC热图如图(图4,5)所示。奥美沙坦美多索米的热图显示吸热峰在178.7℃。观察发现，制剂中奥美沙坦的溶化吸热温度向较低温度转移。例如，在载药固体脂质纳米颗粒的热图中，F3的温度被转移到110.4℃。观察结果提示，奥美沙坦在处方中完全溶解，而不是结晶状态。

表2中列出了Olmesartan含麦克斯麦克斯麦克斯麦克斯麦克斯麦克风的固体脂质纳米粒子制剂的效率的结果。在制剂中，用SLN F7的制剂观察到最高的夹带效率（96.8±0.03％），而配方SLN F5显示出最低的截留效率（79.4±0.05％）。随着脂质浓度的增加，制剂的夹带效率呈下降。

由表4的结果可以看出，在粒径和多分散性指标值上没有显著差异(P<0.05)。虽然本研究未报道该配方的zeta电位，但稳定性研究结果表明，该配方的zeta电位在可接受范围内。Zeta电位是评价胶体分散体稳定性的关键因素。

表4:Olmesartan Medoxomil装载SLN配方（室和冰箱温度）的稳定性研究。

为评价奥美沙坦甲多索米固体脂质纳米颗粒制剂的释放速率，在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中考察脂质颗粒对奥美沙坦甲多索米的释放速率。各剂型均表现出奥美沙坦美多索米的缓释，其中载药sln 12h的累积释药率分别为96.5%、92.7%、89.6%等，而水混悬剂的累积释药率为27.8%。结果表明，各剂型的释放度均高于水悬浮液，生物利用度提高。结果如表5所示。

表5:体外药物释放概况。

将奥美沙坦载甲多索米尔固体脂质纳米颗粒制剂的释放数据拟合到各种动力学模型中(表6)。结果表明，零阶模型最适合用于描述奥美沙坦载甲多索米尔固体脂质纳米颗粒制剂的释放特性。与其他动力学模型相比，零级动力学模型的相关系数最高。因此，药物从脂质基质中扩散可能是其作用机制。所有配方的释放指数n均在n<0.5范围内。这些n值进一步揭示了菲氏扩散的作用机制。

表6:药物释放动力学模型。

采用热均质法和超声法将奥美沙坦甲多索米成功地合成到固体脂质纳米颗粒中。结果表明，该配方在纳米级范围内，具有光滑的球形结构。这种药物被发现能有效地包埋在脂质基质中。FT-IR研究显示药物与辅料无相互作用。药物从配方中释放的最佳拟合的零动力学模型方程和可能的作用机制表明药物在脂质基质中扩散。最后，体外药物释放动力学结果和收集的其他数据表明，固体脂质纳米颗粒是潜在的奥美沙坦甲多索米给药系统。