背景:急性髓系白血病(AML)是成人最常见的白血病类型，也是全球男性癌症相关死亡的第六大原因。目前缺乏关于发展中国家AML治疗结果的研究，这促使人们关注埃及AML患者生存面临的挑战。方法:本回顾性研究调查了2010年1月至2014年12月在埃及开罗大学医院Kasr Al Ainy临床肿瘤和核医学中心(NEMROCK)治疗的90例AML患者的治疗结果。结果:52例患者达到了65%的完全缓解率，19例患者(13.8%)有难治性疾病，早期死亡率为12.5%。半数缓解期患者最终复发，估计总生存期(OS)为11.5个月(95% CI: 6-17)。表现为高白细胞增多导致化疗反应差(p值:0.047)和OS短(p值:0.003)，而糟糕的工作状态是影响OS的主要临床因素(p值:0.02)。

诱导治疗的中断显著受损响应率（p值：0.003）和不完全巩固治疗由于感染对两者疾病自由和总生存期（p值<0.001）产生不利影响。抢救性治疗后完全缓解用改进的OS（p值0.025）相关联。BMI（身体质量指数）和血红蛋白水平没有影响治疗效果。结论：对于资源的可用性，最佳支持治疗，细胞遗传学和分子标记物常规检测和异基因造血干细胞移植的迫切需要。这些进步将允许更好的风险调整治疗，发病率交货及时处理和减少和埃及病人的死亡率。不同的风险因素的识别可能影响结果是非常重要的。关键词：急性髓细胞性白血病（AML）;白细胞增多;生存;身体质量指数（BMI）; treatment; relapse; Egypt.

背景:急性髓系白血病(AML)是成人最常见的白血病类型，也是全球男性癌症相关死亡的第六大原因。目前缺乏关于发展中国家AML治疗结果的研究，这促使人们关注埃及AML患者生存面临的挑战。方法:本回顾性研究调查了2010年1月至2014年12月在埃及开罗大学医院Kasr Al Ainy临床肿瘤和核医学中心(NEMROCK)治疗的90例AML患者的治疗结果。结果:52例患者达到了65%的完全缓解率，19例患者(13.8%)有难治性疾病，早期死亡率为12.5%。半数缓解期患者最终复发，估计总生存期(OS)为11.5个月(95% CI: 6-17)。表现为高白细胞增多导致化疗反应差(p值:0.047)和OS短(p值:0.003)，而糟糕的工作状态是影响OS的主要临床因素(p值:0.02)。

诱导治疗的中断显著受损响应率（p值：0.003）和不完全巩固治疗由于感染对两者疾病自由和总生存期（p值<0.001）产生不利影响。抢救性治疗后完全缓解用改进的OS（p值0.025）相关联。BMI（身体质量指数）和血红蛋白水平没有影响治疗效果。结论：对于资源的可用性，最佳支持治疗，细胞遗传学和分子标记物常规检测和异基因造血干细胞移植的迫切需要。这些进步将允许更好的风险调整治疗，发病率交货及时处理和减少和埃及病人的死亡率。不同的风险因素的识别可能影响结果是非常重要的。关键词：急性髓细胞性白血病（AML）;白细胞增多;生存;身体质量指数（BMI）; treatment; relapse; Egypt.

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是成人最常见的白血病类型，占所有白血病类型的25%，在男性癌症相关死亡中排名第六。在过去的二十年中，由于纳入了强化治疗方案，包括骨髓移植[1]，存活率增加了。在AML患者的管理中，一些临床情况仍然是一个令人畏惧的挑战，包括显著增加早期死亡率[2]的高白细胞增多。

仅在美国，每年约有1.88万例急性髓细胞白血病新诊断病例，但估计死亡人数高达10000人，使急性髓细胞白血病在男性癌症相关死亡中排名第六。在埃及，白血病占所有恶性肿瘤的10%，其中AML占16.9%[4]。约60-70%的成年AML患者在第一阶段治疗(诱导)后有望达到完全缓解状态，超过25%的患者生存≥3年，可能治愈。急性髓细胞白血病的生存率随着诊断年龄的增加而显著降低，儿童的预后明显好于成人[5]。过去几十年生存率的小幅改善可归功于支持性护理，包括更好的血液产品支持和更好地控制感染，以及在治疗风险更高的患者方面取得了更高的成功。这一进展一直受到限制，特别是在构成大多数病例[6]的老年患者。这项研究分析了治疗结果，并阐明了在埃及一个最全面的癌症中心治疗AML患者的挑战。

本研究回顾性分析了2010年1月至2014年12月在埃及开罗大学医院Kasr Al Ainy临床肿瘤和核医学中心(NEMROCK)治疗的成年AML患者的治疗结果;作为埃及的专门转诊中心之一。

回顾患者的医疗记录以了解就诊时的基线特征。按东部合作肿瘤组(ECOG)评分评估患者表现。以身高、体重计算体重指数(BMI)，以妊娠周数确定妊娠期患者。计算各种临床表现出现的频率，并根据影像学和/或临床检查，在无组织学证实的情况下，确定髓外病变为疑似髓外定位。

回顾基线实验室检查，并使用临床相关的截止点进行分类。超白细胞增多定义为总白细胞计数(TLC)>100X10^3./毫升。鉴定了法-美-英(FAB)亚型，并记录了细胞遗传学和分子标记;仅检测t(8;21)、inv16、FLT3-ITD和NPM1突变。但不幸的是，在分析时，我们没有对所有患者进行完整的核型分析。我们分析了所接受的治疗方案的类型、延迟期、应答率、复发率和死亡率。从出现到开始治疗的时间间隔计算为≤7天，>7-30天，>30天。标准诱导方案为“7+3方案”，即在米托蒽酮10mg/ d的基础上持续输注阿糖胞苷100 mg/m2，连续输注7天，持续输注3天。

在血细胞计数恢复和母细胞清除后，进行骨髓评估以评估缓解状态。治疗难治性的患者被安排再诱导疗程。典型为“7+3方案”或“5+2方案”，即阿糖胞苷100mg /m2联合米托蒽酮10mg/m2/天连续输注5天。缓解期患者接受的巩固周期数，以及两个或两个以上周期之间是否存在超过一个月的延迟。巩固治疗包括高剂量阿糖胞苷300mg/m2超过3小时，每12小时，第1、3和5天。

调查复发率，根据患者耐受性采用“7+3”、“5+2”、高剂量阿糖胞苷等多种方案进行抢救治疗。我们还评估了与不同特征相关的无病生存(DFS)和总生存(OS)的生存结果。DFS计算从记录缓解的骨髓检查日期到复发日期。OS是从我们中心演示日到上次跟进日计算的。早期死亡率定义为诱导化疗开始30天内的死亡。

使用Windows的社会科学统计软件包(SPSS)第14版(SPSS Inc.， Chicago, IL)进行统计分析。数据以数字和百分比或平均值±标准差表示。生存分析采用Kaplan- Meier法。

这项回顾性研究调查期间，在临床肿瘤学的Kasr铝Ainy中心和核医学（NEMROCK）-Cairo大学医院，埃及期间2010年1月 - 2014年12月90名治疗AML患者的治疗效果。本中心是埃及最大的转诊中心之一，我们对待患者来自不同的国家。

基线病人的特点：90名成年非M3-AML患者就诊时分析其临床特征（表1）。观察到（男女比例1：1.3）轻微的女性居多7例妊娠期间被诊断，或之后。

在就诊时，只有6例(7%)患者发生了包括中枢神经系统(CNS)、胃肠道(GIT)、皮肤或肺的髓外累及。在复查全血基线时，17%的患者表现为高白细胞增多。除M3病例外，最常见的FAB亚型分别为M2、M5和M4。27%的病例进行了细胞遗传学检测，13%的病例进行了分子标记检测(表2)。

所有到我们就诊的患者在接受充分调查确定风险后几天内接受了积极治疗。所有病例在就诊前均未接受治疗。90例中有10例(11%)没有接受积极治疗。5例因白细胞增多、不可控感染或颅内出血而早期死亡。其余5例因一般情况较差，不适合加强治疗。共有80例患者接受了第一诱导周期，但只有75例患者可评估疗效，见表3。5例患者(包括治疗后直接旅行的外国人)应答不明。有6例患者(7%)由于不受控制的感染，从诊断到治疗时间超过30天。由于存在蒽环类药物的禁忌症，5例患者使用阿糖胞苷单药诱导:或患有低左心室射血分数的缺血性心脏病，或先前因诊断为乳腺癌而服用全剂量蒽环类药物。23例患者因中性粒细胞减少性发热或肝功能显著升高而需要中断治疗。

经统计分析，只有诱导方案的类型及其中断对缓解率有明显影响。接受阿糖胞苷单药治疗的患者均未达到CR，而接受7+3方案治疗的患者CR率为64.8% (p值0.02)。然而，只有5例患者接受阿糖胞苷治疗，这是一个小数目，说明其意义。此外，与完成疗程的患者相比，中断治疗的患者更不可能达到CR (CR率分别为36.4%和71.7%)(p -值0.003)。19例难治性疾病患者中，18例患者接受了第二疗程的诱导治疗(再诱导)，1例患者不适合进一步强化治疗。6例采用“7+3”和“5+2”方案，3例采用阿糖胞苷单药治疗。6例达到CR, 10例有顽固性疾病，2例死亡。对影响缓解率的变量因素进行分析，第二诱导周期不同方案间的缓解率无差异。

总的来说，52例患者(65%)达到了CR, 19例患者(13.8%)遇到了难治性疾病，死亡率为21.2% (n=17)。绝大多数缓解期患者接受巩固治疗。在50%的病例中观察到两个或多个周期之间的延迟超过一个月，主要是由于延长的中性粒细胞减少、严重感染或失去随访。截至2015年12月，44.2%的患者仍活在缓解期，半数患者出现复发。

3例(5.8%)在巩固治疗期间死于发热性中性粒细胞减少症。26例复发患者中，4例(15.4%)同时出现皮肤、乳腺和肺浸润等髓外病变。只有19例患者(73%)适合进行挽救性治疗。6例达到CR, 9例治疗无效，4例死于发热性中性粒细胞减少。统计分析显示，在表现时TLC对抢救治疗的反应有不良影响。所有患者均无TLC> 100x10^3./ mL或从20-100×10^3./mL达到CR，这让我们注意到这些患者需要不同的治疗方案，而TLC<20 X 10的患者^3./ mL时的60％（p值0.047）一个CR速率。

所有不良风险和难治性病例均在CR后转至另一家医院(纳赛尔研究所)进行同种异体移植。然而，只有3例患者有匹配的供体并符合移植条件。

90名AML患者的估计的总生存期为11.5个月（95％CI：6-17）（图1）。总共有48例（53.3％）死于2015年12月和死亡的原因说明。显著影响存活的因素包括：性能状态，超白细胞增多，合并的周期数，并响应于抢救治疗（表3）。

表现为1的患者中位OS为15个月(95% CI: 2.3-27.7)，显著高于ECOG评分为2或3的患者(中位OS分别为4.7和2.7个月)(p值0.02)(图2)。中位随访期为24个月。在不同的实验室指标中，基线TLC对生存率的影响最大。与TLC水平<20X10的患者相比，高白细胞增多症患者的OS仅短3个月^3.20 - 100 /毫升或x10^3./mL(中位OS分别为15和12.8个月)(p-值0.003)。缓解后巩固周期的数量影响无病和总生存结果。

根据指引计划整合的循环次数为3-4次，然后转介同种异体移植风险较差或顽固性病例。最高DFS指出谁收到4个周期达到19.4个月的中间DFS的患者，而最低是在谁由于持续性感染或拒绝进一步的治疗（位DFS4.8个月）（p值仅接收1个循环的患者注意到<0.001）。此外，患者谁完成4个周期有32.7个月，中位OS​​，而中位OS没有谁收到3个周期的患者达到了。与此相反，谁收到只有1或2个循环的患者具有3.1和5.3个月位OS，分别为（p值<0.001）。响应抢救治疗被证明影响生存为好。在谁收到抢救治疗19个例，操作系统是不是那些谁获得CR达到;而位OS为用于难治性病例（p值0.025）（图2）12.2个月。

本回顾性研究纳入90例非M3-AML患者。患者年龄18 ~ 76岁，平均37.8岁。女性稍占优势(男女比例为1:3 .3)。最常见的FAB亚组是M2，其次是M5。埃及国家癌症研究所(NCI)对82例成人AML患者的另一项研究显示埃及患者具有相似的流行病学特征。他们的年龄在18岁到68岁之间，平均年龄为34岁。男女比例为1.05:1，最常见的FAB亚组为M1和M2[7]。埃及AML患者的平均诊断年龄似乎比西方文献中所述的要小得多。SEER回顾了13238例AML患者，年龄范围为15-90岁，平均诊断年龄为61.6岁[8]。

表现时表现不佳是急性髓细胞白血病死亡率的一个强有力的预测因子。在一项包括2805例患者的队列研究中，ECOG PS 1患者的调整死亡率为1.08,PS≥2[9]患者的调整死亡率为1.35。我们的研究一致认为，较差的表现状态与较低的OS有关，但与DFS无关。

在评估BMI对患者生存的影响时，不同BMI组间无差异。我们有一半的患者超重或肥胖，他们的生存率与BMI正常的患者相似。这一发现与Mulkey[10]的结论一致。

在我们研究的51名女性中，有7名患者是在怀孕期间或怀孕后不久被诊断出来的。1例孕6周未流产，2天后开始引产治疗。另一名患者在妊娠中期(20周)就诊，接受诱导治疗后随访失败，结果未知。3例患者出现在妊娠晚期;其中2例在分娩后开始治疗，1例接受7+3方案，1个月后生下健康婴儿。2例患者分娩后立即就诊。在分析结果时，他们的反应率和生存率与未怀孕的女性相似。孕妇的中位OS为15个月，而非孕妇的中位OS为12.8个月。然而，在对174例妊娠相关AML病例的文献进行系统回顾时，中位OS为10.5个月，明显低于年龄匹配的非妊娠病例中位OS为3年。在我们的研究中，怀孕对预后的不良影响可能已经被几个与生存率提高相关的因素所消除。 Pregnant females had better performance status at presentation (ECOG 1: 100% vs 45%) and lower hyper-leukocytosis incidence (14% vs 18%) than non-pregnant females. All pregnant cases received “7+3 protocol” induction, whereas 6.8% of non-pregnant cases received cytarabine monotherapy and another 6.8% were not treated at all.

6例患者(7%)在就诊时诊断为伴有髓外疾病，包括中枢神经系统、GIT、皮肤和肺部;性别分配平等。半数患者ECOG性能状态≥2。一项对3522例接受连续ECOG试验治疗的AML患者的分析报告显示，23.8%的发生率更高。发病部位主要为淋巴结、GIT和皮肤;这些患者多为男性，表现不佳。Manola报道髓外疾病的存在并不是AML患者[11]的独立预后。同样，我们的研究表明，髓外疾病对复发率或生存率没有显著影响。

在各种实验室指标中，只有高白血球增多症显著影响OS和对挽救性治疗的反应。与计数<20 X10的患者相比，诱导治疗的反应也较低(CR率35.7%)^3.或范围从20-100 X10^3./mL (CR率分别为72.7%和64%)。但无统计学意义(p-value 0.056)。这些患者的低反应率可能表明潜在的耐药性。有研究表明，多个耐药基因的高表达与TLC的高表达有显著相关性，这是该亚组患者治疗失败的原因[12]。此外，高TLC与p53缺失密切相关，而p53缺失反过来又阻碍了对化疗[13]的反应。

在我们的研究中只有24箱子的细胞遗传学进行了评价，12例为FLT3-ITD和NPM1突变。FLT3-ITD突变与CR率低相关联（50％比75％; P = 0.54），并且比野生型低OS（5比8个月，p值= 0.067）。虽然我们的结果并不显著，他们表现出对不良预后FLT3-ITD突变，这是AML一个公认的不良预后因素[14]的趋势。我们的研究包括了2010年以来的病人，这个时代，这些标记不经常使用在我们的实验室常规使用。不幸的是，有限的资源仍然处以显著挑战对患者适当的风险分层，这阻碍了风险调整治疗。

在我们的研究中，80例患者接受了积极的治疗，从出现到开始治疗的时间跨度为1 - 84天，平均为12天。大多数患者治疗延误的主要原因是未控制的感染。一周内开始治疗的患者的OS为17.2个月，>延迟7-30天的患者OS为11.5个月，而延迟30天以上的患者OS仅为4.1个月。然而，这种差异没有统计学意义(p-value=0.38)。一些研究在诊断到治疗时间(TDT)对生存的影响方面显示出矛盾的结果。

一项对1317例AML患者进行的回顾性研究中位TDT为4天，范围为1-78天。只有在年龄小于60岁的患者中，TDT时间越长，CR率和OS越差，而[15]时间超过5天的患者，这种效果更明显。相反，在另一项599例患者的回顾性研究中，TDT对AML预后的影响被否认，TDT的预后影响被其他更强大的预后因子[16]所抵消。

在诱导治疗期间，29%的患者(n=23)需要中断治疗，这与较低的应答率相关。57.5%的患者达到了CR, 23.8%的患者有难治性疾病。12.5%的患者出现早期治疗死亡。与开罗NCI的另一项埃及研究相比，我们的研究报告了更高的CR率和难治性疾病，以及更低的早期死亡率。在接受NCI治疗的82例AML患者中，51%的患者达到缓解，10%的患者难治性，39%的患者在评估治疗效果前过早死亡。

在我们的中心，我们与中性粒细胞减少发热时，其在响应速率为代价降低治疗相关死亡率采取中断治疗的策略。这或许可以解释的死亡率较低，并与那些来自NCI的研究，在那里有大约可中断治疗没有数据报道难治性疾病的比例较高。值得注意的是，美国国立癌症研究所的研究包括急性早幼粒细胞白血病患者，已知有超过FAB子组的其余部分更有利的结果子组。此外，埃尔 - Zawahry研究谁是比十年前（1999- 2002年），这也解释了这两项研究结果之间的差异治疗更多的病人。

Hahn通过对26272名患者进行SEER分析，比较了SWOG报告的968名患者和普通人群的早期死亡率(EMR)。SEER组的EMR为26.7%，SWOG组的EMR为12.2%，强调了在高度专业化的中心治疗AML的重要性。在我们的研究中，EMR与SWOG分析报告的相似(分别为12.5%和12.2%)[16]。共52例(65%)患者在2个诱导周期后获得缓解。超过三分之二的患者接受3-4个巩固周期，一半的患者在两个或两个以上周期之间有一个月以上的延迟。巩固周期的数量，而不是周期间的延迟，对总体和无病生存都有显著影响。仅接受2个疗程的患者复发率最高(57.1%)，差异无统计学意义(p-value =0.93)。

在复发时，我们的研究采用了不同的挽救方案，并且在他们之间没有发现差异。31.6%的患者达到了第二次完全缓解(CR2)，这强烈影响了OS (p=0.025)。一项对1535例缓解患者的回顾性研究显示，在达到CR1后的中位间隔8.8个月复发率为66%。CR2率达到50%，多变量分析显示CR2达到和复发后挽救异体移植与OS[17]的改善显著相关。

在我们的研究中，90例AML患者的总生存率为11.5个月(95% CI: 6-17)。结论的生存预后因素是基线TLC、出现时ECOG表现状态、首次诱导方案类型、巩固周期数和对挽救性治疗的响应。截至2015年12月，48例(53.3%)患者死亡。异基因干细胞移植(SCT)是AML患者治疗的重要组成部分。一项包含6007例患者数据的24项试验的荟萃分析显示，在具有中、高危核型的首次CR患者中，异基因SCT具有显著的OS和无复发生存获益，但对于具有良好风险的AML[18]患者则没有。

而且，仍有一部分复发患者可以通过同种异体移植治愈并获得长期生存[19,20]。不幸的是，这一过程所需的巨大资源在埃及并不广泛，这除了长时间的等待名单之外，还导致了埃及AML患者的治疗失败和死亡率。

由于采用回顾性设计，我们的研究存在一些局限性。然而，这项研究阐明了在埃及等发展中国家治疗急性髓细胞白血病问题的严重性。目前迫切需要可获得的资源，如最佳支持性护理、细胞遗传学和分子标记的常规检测以及异基因干细胞移植。这将有助于更好地适应风险的治疗，及时提供治疗，并降低患者的发病率和死亡率。

一个也没有。

本研究的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，并符合1964年赫尔辛基宣言及其后来的修订或类似的道德标准。所有患者均需书面知情同意。