尚不清楚不同的原生肿瘤网站产生并促成了结肠癌(CRC)。共收集了1,039个连续病人剖面图,并调查多生物标志作用生存期关联求生存分析用于探索临床特征预测值(初级肿瘤站点、肿瘤子类型和发病率)和多生物标志终端肠肿瘤站点(Sigmoid和直肠73%)比其他初级肿瘤站点(27%)高得多管状肿瘤患者主要产自终端肠肿瘤现场,存活率低得多5年,总体生存时间短CA19-9血清水平与Sigmoid和直肠大相联(Cor=0.88,p=2.2e16),高血清CA19-9(>37U/mL)大相联CA19-9可成为诊断终端直肠癌的有前途生物标志物,特别是原产自Sigmoid和直肠的管状亚膜癌生物标志物,有助于提高生存效果

关键字 :染色体癌 管状寄生虫 CA199Biomarce

缩略语 :碳水化合物抗原19-9染色癌症CEA:卡辛核抗原CRP:C反应式蛋白ALB:Concentin语TNM:恶意图理分类OS:总体生存

尚不清楚不同的原生肿瘤网站产生并促成了结肠癌(CRC)。共收集了1,039个连续病人剖面图,并调查多生物标志作用生存期关联求生存分析用于探索临床特征预测值(初级肿瘤站点、肿瘤子类型和发病率)和多生物标志终端肠肿瘤站点(Sigmoid和直肠73%)比其他初级肿瘤站点(27%)高得多管状肿瘤患者主要产自终端肠肿瘤现场,存活率低得多5年,总体生存时间短CA19-9血清水平与Sigmoid和直肠大相联(Cor=0.88,p=2.2e16),高血清CA19-9(>37U/mL)大相联CA19-9可成为诊断终端直肠癌的有前途生物标志物,特别是原产自Sigmoid和直肠的管状亚膜癌生物标志物,有助于提高生存效果

关键字 :染色体癌 管状寄生虫 CA199Biomarce

缩略语 :碳水化合物抗原19-9染色癌症CEA:卡辛核抗原CRP:C反应式蛋白ALB:Concentin语TNM:恶意图理分类OS:总体生存

染色癌症对全球所有人口的健康都构成威胁复发率快速上升,导致世界常见死因癌症[1、2]特别是在过去十年中,CRC发病率和死亡率上升为中国多种类型癌症中前十名[3]CRC被当作复合疾病处理:90%以上染色体被确定为寄生子染色体肠道子类型典型包括管状寄生虫学、粘性寄生虫学、坏死寄生虫学和混合寄生虫学[4]细胞密度高和快速细胞扩散的图布拉寄生法是CRC[5]的主要病理类型

除细胞特征描述外,这些临床特征已被确定为预测临床结果的潜在指标,包括年龄、性别和肿瘤阶段等发生率和性别偏好不尽相同,色剖癌差别很大,西部和东部人口的调查证明了这一点[3,6,7结肠癌患者中大多数(80%)60岁以上,男性患者发病率高于女性[6]此外,CRC主肿瘤站点表示对病人总体生存有不同贡献左侧肿瘤相移化(distal、plenic弹性求反射机)的患者生存率优于右侧肿瘤相移化(primal,cecum反向)的患者类似地,经转移直肠癌患者比经转移结肠癌患者有更好的临床结果[8]原生肿瘤点精确预测值尚未完全确定,无法预测CRC前研究的临床结果

除临床特征外,血清生物标志被广泛用于预测临床结果多生物标志,包括carcinombryonic抗原(CEA)、C反应式蛋白质(CRP)和carbohryate抗原19-9(CA19-9)已成功化为临床实践,评估和管理CRC病人[9]CEA被认为是肿瘤进化和转置的有希望生物标志并融入临床应用病人监测[10]CRP血清级被选为评估染色体癌潜在风险的潜在生物标志高浓缩铀和CRC血清水平[11]之间是否正相关尚不清楚Serum CA19-9是一个知名肿瘤生物标志器,用于筛选检测消化道中的恶性肿瘤,约18%的CRC案例与高血清CA19-9相关CA19-940多年以来一直被用作结肠癌肿瘤生物标志, 特别是作为高级和代向直肠癌预测指标, 但仍然有争议的是CA19-9的特性和敏感度应用到CRC临床筛选[12-15]

在这次研究中,中国江苏省一个局部区武西收集了1,000多位住院CRC病人临床剖面多临床属性和生物标志与这些CRC病人简介相关联直肠癌病人分析这些生物标志的潜在精确预测器作用

回溯群研究包括从医院数据库评价病人医疗记录其中包括1 039个连续外科和病理识别案例,2006年11月至2014年2月通过外科剖析代表CRC患者接受医院评估共有1006例病例,清晰肿瘤网站信息并分布为566名男性和440名女性CA19-9、CRP、ALB和CEA检测出334、602、602和602例

病人特征科学使用得到了江南大学附属医院道德委员会批准4321并默认知情同意要求水东湖委委成员提供)昆明理工学院伦理委员会、中国科学院审查、讨论并批准该研究,并遵循相关道德规范规则

原创直方滑动由病理学系胃肠病理学家评价病理学家检视了形形肿瘤的二分位数并使用成熟标准评价肿瘤的病理恶性肿瘤级和肿瘤渗透案例由美国癌症联合委员会第七版色切剖分类判定[16]

Serum生物标志检测(CA19-9、CEA、ALB和CRP)是在外科手术前按标准预操作协议执行(2周内)。生物标志由局部病理单元识别所有病人serum CA19-9使用Roche CobasE601系统(Roche瑞士)用电化光素免疫检测CA19-9或等于37U/mL被确定为正常参考值(定义为1级),大于37U/mL被确定为异常值(定义为2级)。医院定义正常范围显示CEA阈值0~5微克/毫升,CRP0~8毫克/升,ALB40~55克/升

淋巴结位移在所有病人中诊断为PET-CT区域淋巴结数根据PET-CT图像识别计算

根据TNM标准,有不同淋巴结位位位的病人定义为N0(无附近淋巴结点)、N1(小于4节点)和N2(等或多于4节点)

R软件统计分析http://www.Rproject.org和GrapPad Prism6Pearson相关关系(r)用于测量两个变量间线性依赖相关分析,并显示为相关矩阵CA19-9级低于37U/mL、其他初级肿瘤点、初级阶段、渗透肿瘤和正常指示数定义为1CA19-9级超过37U/mL,终端肿瘤站点、高级阶段、非渗透肿瘤和异常被定义为2类别研究变量使用独立t测试或单向分析差变测试总体生存概率用卡普兰-梅耶法估计并用日志排序测试比较统计意义值定为p值 < 0.05

原创案例选自诊断的CRC病人,关键参数或临床标志缺失案例排除后步通用和专用分析流程图展示过程和特征分析(图1)。特征归纳包括相应的临床特征、5年生存率和原生肿瘤分布第一,合格病人划分为四大类(表1),包括50岁以下者(124例12.3%)、50-60岁者(273例27.1%)、61-70岁者(326例32.4%)和70岁以上者组(282例28.0%)。多数案例(882例,87.7%,p<0.01)大都分布在50岁以上群体中(图S1A)。60岁以上病人5年生存率(中值55.5%44%)远低于60岁以下病人[中值62个月52%日志级p=0m4图S1B提议60岁以上病人群开发CRC的风险较高并生存率较低5年生存率方面,性别群组之间没有重大差别。

737例(73.3%)分布于终端肿瘤网站(中间生存时间=57个月,5年生存率=48.4%),而其他案例(n=26926.7%)分布于其他肿瘤网站(中间生存时间=59个月5年生存率=48.3%)(表1)。总体说来,九大肿瘤站点被识别为直肠(59%)、像素(14%)、结肠(15.7%)、象素算法(4.5%)、下降结核(1.1%)、肝弹性结核(0.8%)、上升结核(2.4%)、横向结核(1.7%)、直肠交叉点和像素(0.6%)直方和小类分类为终端肿瘤宿点,发病率高于其他肿瘤宿点(图2AB)[17]

综合性别偏向与初级肿瘤现场分析相比,男性病人(58%)事件率比女性病人高得多(42%),特别是在终端肿瘤现场男性病人分布比61%86例57%,341例)高于女病人(39%,54例!43%、256例)并分别患直肠癌(图2CD)。5-70岁病例中74.8%传播至终端肿瘤网站,25.2%的病人分配到其他肿瘤网站早期终端直肠癌诊断率(41.1%)远高于其他初级肿瘤宿点(31.2%)(表2),而终端直肠癌高级级(58.9%)远低于其他初级肿瘤宿点(68.8%)OS和5年肿瘤宿点生存率(sigmoid和直肠48.4%)与其他原生肿瘤宿点相似(48.3%)。

研究中非渗透肿瘤案例比渗透肿瘤案例高得多非渗透肿瘤案例OS值(中等生存时间=54个月,40%,日志级p=2e-15S4A图)大大低于肿瘤过滤案例值(中等生存时间=67个月57%,p<0.01)。非渗透肿瘤案例大都分布在终端肿瘤网站(441/656,67%)和其他肿瘤网站(163/2297,71%),但98%管外肿瘤案例被认定为非渗透肿瘤(图S4B)。

Patients with advanced stage (median survival time = 55 months, 43 %), high differentiation (median survival time = 55 months, 43%), lymph node metastases (median 54 months, 42 %) and severe lymph node metastases (more than 4, median survival time = 44 months, 27 %) have significantly shorter OS and a lower 5-year survival rate than those with early stage (median survival time = 64 months, 55 per cent, log rank p=7e-10, figure 3A), lower differentiation (median survival time = 67 months, 56 %, log rank p=0.024, figure 3B), without lymph node metastases (median survival time = 61 months, 51 %, figure 3C, log rank p=0.007) and mild lymph node metastases (lower 4, median survival time = 60 months, 49 %, log rank p=1e-05, figure 3D).

更有意思的是,肿瘤阶段(r=-0.18,p=5.77e-09),淋巴结相容器数(r=-0.14,p=1.47e-05)和淋巴结相容数(r=-0.17,p=3.79e-08)与OS病人大为负相关(图S2A)。ymph节点相容性(r=0.67,p<2.2e-16)和ymph节相容性数(r=0.55,p<2.2e-16)显示与肿瘤阶段有显著正相关ymph节点移位数(r=0.82,p<2.2e-16)与ymph节移位数大为正相关淋巴结数不等的患者5年生存率从50%(N0)下降至34%(N2)(FigureS2B),淋巴结数小于4(N1)的患者生存率与无(N0)没有重大差别(FigureS2Cp=0.22)。

病理特征和肿瘤子类型分类标准显示,988名病人分别分类为管状寄生虫、粘膜寄生虫、寄生虫寄生虫、寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫和混合型寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫(无管状寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫)(图4A)。四种子类亚癌存活率(中间生存时间=38个月,5%)大大低于其他组织肿瘤(中间生存时间=60.5个月,50%,日志级p=2e15图4B)。管状寄生虫大都分布在终端肿瘤网站(78%),特别是Sigmoid网站(14/58,24%)和直肠网站(31/58,53%)(图4C,p=2e-15)。

CRC多病人血清指示数测试汇总(表1)。关联分析显示,这些生理指标的不同模式与原生肿瘤网站(图S3A)、肿瘤阶段(图S3B)和总体生存时间相关CA19-9血清水平呈正相关关系CRC肿瘤网站(r=0.88,p=2.2e-16),总体生存时间(r=0.11,p=0.05454)和负相关关系肿瘤阶段(r=0.13,p=0.0214)(图5A)。CEA血清水平与CRC肿瘤阶段大为正相关(r=0.19,p=3.53-e06),与CRC肿瘤网站极弱负相关(r=-0.06,p=0.16)和总体生存时间(r=-0.06,p=0.1546)(图5A)。同时,另外两个标记CRP(r=0.21,p=2.65e-7)和ALB(r=0.19,p=3.54e-6)与CRC肿瘤网站(FigureS3C)明显负相关并显示与CRC肿瘤阶段关系弱化(CRP,r=0.06,p=0.1544ALB,r=-0.05,p=0.23和总体生存时间(CRP,r=-0.08,p=0.3882!ALBR=0.00159p=0.969其它生理指标显示与CRC阶段和肿瘤站点关系微弱高级肿瘤患者高异常水平CEA(>5mg/L41%)、CRP(>8mg/L33%)和ALB(<40mg/L57%)主要分布在终端肿瘤网站(图5B)。其余7个生理指标(表S1),包括leukocyte、血板、Ne高CA19-9(CA19-9-2)级的病人(99%)主要分布到断端肿瘤染色点,只有一小部分分配到其他初级肿瘤点(表1图5C)。然而,两个不同的CA19-9病人群总体生存时间没有显著差别。结合肿瘤阶段分析,低CA19-9级病人(73%)比高CA19-9级病人(58%)更有可能关联高级阶段CA19-9血清微阳性与肿瘤非渗透相关(图S4C,r=0.07,p=1.2e-6)。除此以外,大多数诊断出脉冲寄生虫(81%)与高CA19-9级相关联(图5D)。CA19-9综合数标记分析原生肿瘤网站(图5B)后,可成为末端肠癌和CRC管状亚

研究中从本地医院1006名病人收集第一手临床数据,发现那些促成染色致癌过程和病理过程的风险因素,并探索潜在的新处理策略病人年龄和性别、肿瘤阶段和差分等级、淋巴结相容分析得到评价并彻底分析大部分染色癌症患者(88%)主要分布在50多岁组别中,这是50多岁组别下病人复发率的两倍。此外,60岁以上病人5年存活率在该组中显著下降。前群研究显示数以百万计的病人诊断为直肠癌,中位年龄从70岁下降至50岁[3,18]据认为,50多岁病人冒较高风险发展为CRC并被确定为年度体格检查时的筛选目标诊断为高级肿瘤患者生存分析,高分位,淋巴结相容和高淋巴结相容显著减少总体生存时间和5年生存率(图2A-C)。总体生存时间和肿瘤阶段、淋巴结相容数和淋巴结相容数此外,淋巴结相容数与患者5年生存率负相关对比8^线程AJCC集成系统版本,这些结果与前报趋势匹配,该趋势发现淋巴结转移预测数和肿瘤染色切片癌症阶段[19]此外,淋巴结位数可转换成对肿瘤过程和5年生存结果的临床可测量预测器同时,还评价了肿瘤渗透在这些案例的预测值。非扰动渗透案例显示生存率显著下降,总体生存时间短于肿瘤渗透案例此外,管状寄生虫案例(53/54)大都确认为非扰动渗透表示肿瘤渗透淋巴细胞可能是CRC总体生存预测生物标志与先前大规模人口元分析研究的结果一致,该研究发现高肿瘤渗透淋巴细胞与病人生存改善相关联,并用作直肠癌预测指标[20,21]

Colonadiocorma主要来源于异常聚变物,包括三种语理类型管状、管状和振荡式安眠肿瘤词态作用约85%的异性聚用物,只有5%的异性聚用物转换为恶性[22]CRC发自各种分子遗传变换和致病机制[1,23,24]的不同解剖姿势结肠和色素传统二分法受到挑战并有可能延迟早期诊断并影响病人生存[25]在这次研究中,90%的病人被诊断为亚型或混合子型,只有小部分病例(6%)被识别为5年生存率低得多和总体生存时间短的管状亚型肿瘤(图4C)。为了深入探索染色体癌异性,本研究调查多主肿瘤分布73%的病例集中在终端肿瘤现场直肠类和二类类肿瘤点被确定为最高发病率最高的两个顶端肿瘤点此外,男性患者发病率比女性患者高得多(图3CD)。终结直肠癌早期诊断率(41%)比其他初级网站高得多(31%),但总体生存时间与初级肿瘤网站差别不大此外,管状肿瘤主要传播到终端肿瘤网站(图4C)。强烈建议将直肠和小类确定为年度物理检查期间染色体健康初级筛选目标,并有利于块状肾上腺瘤早期诊断

多重血清生物标志,如CEA、CA19-9和CRP已被确定为CRC临床实践病人筛选标准[9,10,26,27]CA19-9和CEA的血清分辨预测值高血清CA19-9(>200U/ml)报告为直肠癌患者生存不良的重要预测器[28]Serum CEA是化疗药响应预测最佳肿瘤生物标志器,CA19-9是高级染色体[27,29]最佳预测器在这次研究中,我们调查了内联并预测这些生物标志对病人临床结果的潜在作用相关分析显示CA19-9血清水平与病人CRC肿瘤站点和阶段有显著关联,CEA血清水平对CRC肿瘤阶段有显著正值(图5A)。终端肿瘤案例(99%)主要与异常高值标记相关联(CA19-9、CEA、CRP和CEA)(图5B)。更有趣、异常高血清CA19-9与终端肿瘤有显著正相关关系,特别是与管状寄生癌(81%图5CD)和非淋巴细胞渗透肿瘤(90%图S4C)相关联表示CA19-9血清水平可精确预测终端直肠癌

碳水化合物抗原19-9(CA19-9)是一种改性刘易斯血族抗原,与特定恶性相关联,胃肠癌患者大幅增加[30]CA19-9使用敏感生物标志评价结肠和直肠癌和高级分层癌并不清楚CA19-9局部表达级与直肠终端肿瘤站点(sigmoid和直肠)之间的关联性数项因素限制CA19-9临床评估剖析癌症5~7%的病人为刘易斯阴性,他们有fosyl转移酶缺陷,不产生CA19-9血 [34]其血清水平CA19-9保持低得多或不可检测水平甚至癌症复发[1535]二级血清CA19-9受肝新陈代谢或环境流行病学[24]影响第三,CA19-9血清水平在其他癌症患者中也频繁提高,例如干扰直肠癌诊断精度[36]这项研究缺乏刘易斯血液识别信息或原患者数据中更多临床化疗药物处理细节,很难深入挖掘CA19-9染色体癌内部连接CA19-9高血清患者样本较少确认与终端肿瘤站点相关联,即使这与高级CRC相关联在未来研究中计及这些因素后,宜阐明CA19-9精确应用剖面癌临床评估

研究中有一些局限性首先,尽管研究已检索多年,但缺乏病人病理学数据导致排除某些案例并摧毁大样本统计能力第二,缺乏体突变和微卫星原生肿瘤不稳定状态,表明CRC转移模式阻塞深入探索CRC内部连接第三,如果没有临床化疗和多预测分数细节和CA19-9染色体前后病人血清水平,精确应用作为临床预测生物标志已被阻塞最后,关键肿瘤缺乏遗传变异状态,如KRAS变异2-4)和BRAF变异(V600E)将损害CA19-9预测效果,这些变异主要与CRC相联并广泛用于管理CRC病人[37-40]。尽管有这些限制,结果显示新视觉CA19-9是终端直肠癌精确生物标志器,特别是管状腹膜癌未来研究中,较大的病人规模和多中心将独立研究验证CA19-9在剖面管膜寄生孔中的预测值

最后,结果提供临床证据 发病率和总体生存结果 在终端肿瘤网站 和其他直肠肿瘤网站大相径庭剖面脉冲演算法显示终端肿瘤现场生存率显著下降(sigmoid和直肠)。血清水平CA19-9为终端直肠癌,特别是管状肾上腺瘤提供有希望精确诊断生物标志CA19-9级综合检测精度肿瘤站点、临床外科可能显著改变临床结果并延长CRC患者生存时间

这份回溯性研究得到了医院附属大学地方道德委员会的核准并摇动请求知情同意

概念设计总体项目研究:S.L.和YYH.资料收集汇编H.Z.H.数据分析解析:Z.H.S.L.数据解释归纳结果:Z.H.XC.S.L.YYH.手势写作:Z.H.S.L.和YYH.并改写手稿手稿最终核准:所有作者阅读并核准手稿最终版

这项工作得到了中国科学院CAS先行人才程序(E02412111H1)和西华植物资源国钥实验室启动程序(Y86772111K1、Y86902111Z1)的支持,昆明植物学院、中国科学院秀白刘赠款的作用是支持学习设计和数据收集、分析和解释、手稿写作和出版费用等活动。

所有作者均宣布无潜在利益冲突

在线辅助材料中提供当前研究期间使用和/或分析的数据集