背景:发热性中性粒细胞减少(FN)是血液系统恶性肿瘤患者(pts)最严重的并发症之一。在发热后1小时内立即开始使用经验性抗生素已导致死亡率下降和生存率提高。采用了几种风险评估指南来确定并发症的低风险和高风险。我们开展了这项单一机构研究，以确定可能影响FN患者预后的特定危险因素。目的:探讨影响发热性中性粒细胞减少症患者治疗反应的具体因素。方法:在2014年4月1日至2015年1月底期间，在临床肿瘤科就诊并在治疗期间发生FN的血液系统恶性肿瘤患者纳入本前瞻性分析。在发热开始时，患者除进行血液培养、尿、便培养外，还进行了全面的体检。不受控制的发热或疑似侵袭性真菌感染(IFI)者需行胸部和鼻窦计算机断层扫描及系列半乳甘露聚糖(GM)试验。对部分病例进行血液和支气管肺泡灌洗液中细菌和真菌的聚合酶链反应分析。数据采用卡方检验进行分析。 Results: One hundred and thirty-five (135) pts were identified and analyzed. The mean age was 38.5 years (range 14-76). 51% had acute myeloid leukemia, 36% acute lymphoblastic leukemia (ALL), non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, and multiple myeloma were diagnosed in 7%, 4%, and 2% respectively. According to Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) index, 80 pts (60%) were categorized as high MASCC score (<21), while 55 pts (40%) had low MASCC score (>21). Blood culture was negative in 114 pts (84%), while it was positive in 21 pts (16%). Gram negative bacteria constituted 60% of cases, while gram positive were 40%. Serial test was positive in 24 pts only (17%), 88 pts (65%) did not receive antifungal agent. Fluconazole was used as antifungal prophylaxis in the majority of pts (n=95) (71%), of those who did not receive fluconazole (n=40), only 15 pts (37.5%) developed IFI and were classified according to 2008 European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) Consensus; 12 pts had probable fungal infections, 2 pts had possible fungal infections and 1 patient had definitive fungal infection. The choice between first line antibiotics (ceftazidime, maxipime, imipenem) or antifungal had no impact on the recurrence of FN attacks (P<0.08 and p<0.23 respectively). In terms control of fever on 1st line antibiotics, there was statistically significant difference in favor of low risk MASCC score (p<0.001), change of antibiotics due to uncontrolled fever was required in 62 pts (45%), there was a significant difference between effervescence and low/ high MASCC score (P<0.001). With respect to first antifungal used, a significant correlation was observed between low/ high MASCC score and control on first antifungal therapy (P<0.006). In the present study, 16 pts (12%) only were diabetics, there was no significant correlation between diabetes and uncontrolled fever, prolonged neutropenia. Prolonged FN (>7days) was observed in 40 of pts, the use of corticosteroids, and non-administration of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) were the predominant risk factors (P<0.001, P<0.002 respectively). In terms of mortality, only pts with high MASCC score(n=11) (8%) had the worst outcome compared to low score(n=1) (P<0.0001). Summary/Conclusion: There are multiple factors that may affect the outcome of pts with FN and it should be taken in considerations during management of FN such as MASCC score, previous use of corticosteroid and G-CSF administration during FN.

发热性中性粒细胞减少症，结局，危险因素。

背景:发热性中性粒细胞减少(FN)是血液系统恶性肿瘤患者(pts)最严重的并发症之一。在发热后1小时内立即开始使用经验性抗生素已导致死亡率下降和生存率提高。采用了几种风险评估指南来确定并发症的低风险和高风险。我们开展了这项单一机构研究，以确定可能影响FN患者预后的特定危险因素。目的:探讨影响发热性中性粒细胞减少症患者治疗反应的具体因素。方法:在2014年4月1日至2015年1月底期间，在临床肿瘤科就诊并在治疗期间发生FN的血液系统恶性肿瘤患者纳入本前瞻性分析。在发热开始时，患者除进行血液培养、尿、便培养外，还进行了全面的体检。不受控制的发热或疑似侵袭性真菌感染(IFI)者需行胸部和鼻窦计算机断层扫描及系列半乳甘露聚糖(GM)试验。对部分病例进行血液和支气管肺泡灌洗液中细菌和真菌的聚合酶链反应分析。数据采用卡方检验进行分析。 Results: One hundred and thirty-five (135) pts were identified and analyzed. The mean age was 38.5 years (range 14-76). 51% had acute myeloid leukemia, 36% acute lymphoblastic leukemia (ALL), non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, and multiple myeloma were diagnosed in 7%, 4%, and 2% respectively. According to Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) index, 80 pts (60%) were categorized as high MASCC score (<21), while 55 pts (40%) had low MASCC score (>21). Blood culture was negative in 114 pts (84%), while it was positive in 21 pts (16%). Gram negative bacteria constituted 60% of cases, while gram positive were 40%. Serial test was positive in 24 pts only (17%), 88 pts (65%) did not receive antifungal agent. Fluconazole was used as antifungal prophylaxis in the majority of pts (n=95) (71%), of those who did not receive fluconazole (n=40), only 15 pts (37.5%) developed IFI and were classified according to 2008 European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) Consensus; 12 pts had probable fungal infections, 2 pts had possible fungal infections and 1 patient had definitive fungal infection. The choice between first line antibiotics (ceftazidime, maxipime, imipenem) or antifungal had no impact on the recurrence of FN attacks (P<0.08 and p<0.23 respectively). In terms control of fever on 1st line antibiotics, there was statistically significant difference in favor of low risk MASCC score (p<0.001), change of antibiotics due to uncontrolled fever was required in 62 pts (45%), there was a significant difference between effervescence and low/ high MASCC score (P<0.001). With respect to first antifungal used, a significant correlation was observed between low/ high MASCC score and control on first antifungal therapy (P<0.006). In the present study, 16 pts (12%) only were diabetics, there was no significant correlation between diabetes and uncontrolled fever, prolonged neutropenia. Prolonged FN (>7days) was observed in 40 of pts, the use of corticosteroids, and non-administration of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) were the predominant risk factors (P<0.001, P<0.002 respectively). In terms of mortality, only pts with high MASCC score(n=11) (8%) had the worst outcome compared to low score(n=1) (P<0.0001). Summary/Conclusion: There are multiple factors that may affect the outcome of pts with FN and it should be taken in considerations during management of FN such as MASCC score, previous use of corticosteroid and G-CSF administration during FN.

发热性中性粒细胞减少症，结局，危险因素。

发热性中性粒细胞减少(FN)是血液系统恶性肿瘤患者最严重的并发症之一。在经验性抗生素治疗时代之前，感染占中性粒细胞减少热的大多数发作，约70%的中性粒细胞减少急性白血病患者的死亡率。预后最差的是已证实的菌血症患者，革兰氏阴性菌的死亡率为18%，革兰氏阳性菌[2]的死亡率为5%。应在出现发热时评估严重感染并发症的风险。风险评估可以确定经验性抗生素治疗的类型(口服和静脉注射)，治疗地点(住院和门诊)和抗生素治疗时间[3]。

研究了多种风险模型，以确定与中性粒细胞减少症及其相关并发症发生风险相关的患者、疾病和治疗因素。美国传染病学会(IDSA)[4]、欧洲医学肿瘤学会(ESMO)[5]、国家综合癌症网络(NCCN)[6]和美国临床肿瘤学会(ASCO)[6]建议，中性粒细胞减少热相关并发症的风险评估(高风险vs低风险)应在中性粒细胞减少热发作的初始评估时进行。跨国癌症支持护理协会(MASCC)风险评分指数准确地识别出那些低风险的并发症。MASCC指数在一项前瞻性多国研究中得到验证，MASCC评分至少21分的患者被确定为低风险患者，其预测值为91%，特异性为68%，敏感性为71%[7]。

这项研究的目的是确定各种可能影响恶性血液病患者发热性中性粒细胞减少结局的危险因素。

在2014年4月1日至2015年1月31日期间，135名在开罗大学Kasr Al-Ainy临床肿瘤学中心就诊并在治疗期间发生FN的成人血液恶性肿瘤患者纳入了这项前瞻性研究。

中性粒细胞减少症的定义是中性粒细胞绝对计数(ANC)小于500/ μ L或小于1000 μ L，并预计在接下来的48小时内下降到500 μ L以下。中性粒细胞减少症是指单次口腔温度38.3°C(101°F)或温度大于38.0°C(100.4°F)持续时间超过1小时的中性粒细胞减少症患者。应进行适当的风险评估，以确定经验性治疗的给药方法(口服vs . IV)，抗生素治疗的持续时间，住院与门诊管理的确定。

所有患者在发热开始时均进行生命体征评估，全面体检，重点检查皮肤、粘膜、鼻窦、静脉通路部位和肛周区域。对所有患者进行外周血和中心线的血液培养(如果有)，对伤口感染的患者进行拭子培养。

有胸部症状的患者第1天或第3天无发热者行胸部计算机断层扫描(CT)，有鼻窦疼痛或触痛者行鼻窦CT (PNS)，发热3-5天无发热者或疑似侵袭性真菌感染(IFI)者行连续半乳甘露聚糖(GM)试验。尽可能对持续发热超过7天的患者进行血液和或支气管肺泡灌洗(BAL)中细菌和真菌的聚合酶链反应(PCR)分析。分析了所有患者的人口统计学特征、不同诊断方法(血培养、CT扫描、GM试验、BAL、PCR检测败血症)的结果。此外，我们还分析了不同种类的抗菌和抗真菌药物的反应以及危险因素死亡率。

所有患者在发病最多1小时内立即开始使用经验性抗生素;123例血流动力学不稳定的患者开始使用第3代头孢菌素(头孢他啶或头孢吡肟)和预防性抗真菌药物;碳青霉烯类(亚胺培南)作为一线用药。有12例服用。3天后出现持续性中性粒细胞减少;添加经验性抗真菌药物(两性霉素B)。可根据临床反应、血培养结果和可疑微生物改变抗生素或抗真菌药物。

采用描述性统计分析方法评估患者的人口学特征和临床特征。两组之间的比较和反应采用卡方检验评估。采用Cox回归模块进行单因素分析，检验变量之间关系的幂次。p值< 0.05为差异显著。所有分析均采用SPSS统计软件(20.0版)进行。

135名患者被确定并分析。平均年龄38.5岁(范围18-76岁)。男86例，女49例。主要的诊断(51%)是急性髓系白血病(AML)，其次是急性淋巴细胞白血病(ALL)(36%)。基线患者特点汇总(表1)。根据MASCC评分指标，80例(60%)患者MASCC评分高(<21)，55例(40%)患者MASCC评分低(≥21)。

DM:糖尿病，AML:急性髓系白血病，ALL:急性淋巴母细胞白血病，NHL:非霍奇金淋巴瘤，CLL:慢性淋巴细胞白血病，MM:多发性骨髓瘤，MASCC:癌症支持治疗的跨国协会。

在本研究中，血培养阴性占大多数(n= 114,84%)，阳性培养仅占16% (n=21)，革兰氏阴性菌占60%，革兰氏阳性菌占40%。血培养中最常见的革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌(60%)，其次为大肠杆菌(40%)。凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、金黄色葡萄球菌和非溶血性链球菌是我们研究中遇到的革兰氏阳性菌，分别占50%、20%、20%和10%。仅拭子培养15例，中心静脉导管感染8例检出MRSA，感染创面检出克雷伯菌4例，大肠杆菌3例。所有患者(n=135)均行胸部CT扫描，106例(78%)CT表现正常，19例(14%)CT表现为细菌感染，8例(6%)CT表现为真菌感染，2例(2%)CT表现为肺囊虫肺炎(PCP)。21例(16%)患者行PNS CT，仅5例有真菌感染影像学征象，其余均正常。85例(63%)要求进行系列GM试验，阳性/滴度上升的仅24例(28%)，13例进行BAL，仅2例培养阳性，1例为铜绿假单胞菌阳性，2例为混合非白色念珠菌、黄曲霉和不动杆菌阳性。5例患者进行了脓毒症的PCR检测，其中仅1例金黄色葡萄球菌和克雷伯菌混合培养阳性。

123例(91%)患者使用第三代头孢菌素(头孢他啶或头孢吡肟)作为一线抗菌药物，12例(9%)患者使用碳青霉烯类(亚胺培南)作为一线抗菌药物。在接受头孢菌素治疗的患者中，69名患者(56%)退烧，而54名患者(44%)发热未得到控制，转而使用碳青霉烯类药物。在一线使用碳青霉烯类抗生素的患者中，大多数(n= 9,75%)发热得到控制，而在二线使用碳青霉烯类抗生素的54例患者中，有42例(78%)退烧。

MASCC评分和微生物检测是一线抗生素使用对发热控制有显著影响的唯一2个因素(表2)。

34例(25%)患者在头孢菌素或碳青霉烯类药物中加入万古霉素，16例(47%)患者实现发热控制。使用万古霉素的原因为MRSA 8例，疑似肺炎19例，血流动力学不稳定7例。5例万古霉素耐受不良者给予利奈唑胺。

大多数患者(n=95)(71%)使用氟康唑作为抗真菌预防，37例患者(39%)需要抗真菌治疗。侵袭性真菌感染根据2008年欧洲癌症研究与治疗组织/侵袭性真菌感染合作小组和国家过敏和传染病研究所真菌研究小组(EORTC/MSG)共识[8]进行分类。

与未接受氟康唑预防治疗的患者和分别接受氟康唑预防治疗的患者相比，12例患者被诊断为可能的、可能的和已证实的真菌感染。在全组患者中，52例患者接受了一线抗真菌治疗;30例患者使用两性霉素B, 22例患者使用伏立康唑，20例患者发热得到控制，而分别使用两性霉素B和伏立康唑的患者为14例。18例患者因发热不受控制而改用二线抗真菌药物，15例患者改用伏立康唑二线，3例患者改用卡泊芬净。在抗真菌方面，只有MASCC评分和G.CSF使用对发热控制有显著影响(表3)。

54例(40%)患者FN延长(>7d)，使用皮质激素和未给药G-CSF分别是主要危险因素(P<0.001, P<0.002)。在死亡率方面，只有MASCC评分高的患者(n=11)(8%)比评分低的患者(n=1)预后最差(P<0.0001)(图1)。

评估中性粒细胞减少热患者发生严重并发症的风险是很重要的，因为这一评估将决定治疗方法，包括住院、静脉注射抗生素和延长住院时间的必要性。IDSA[4]和ASCO[6]将高危中性粒细胞减少患者定义为:ANC≤100细胞/ μ L，预期维持>7天，或有持续共病或严重肝肾功能障碍的证据。

NCCN已经制定了类似的标准，但也包括中等风险类别[8]。在当前的分析中，我们研究了在治疗过程中发生FN的血液恶性肿瘤患者，旨在寻找可能与抗生素或抗真菌药物不受控制的发热相关的因素。

大约20 - 30%的发热性中性粒细胞减少发作可确定感染源，通常唯一的感染证据是菌血症，10 - 25%的[9]患者有菌血症记录。在我们的研究中，135例患者中39例(28.8%)有病原体记录，其中21例血培养阳性，15例拭子培养阳性，2例BAL阳性，1例PCR升高。

直到20世纪80年代[10]，革兰氏阴性杆菌，特别是铜绿假单胞菌是中性粒细胞减少症患者最常见的病原体，随后革兰氏阳性菌成为最常见的病原体。实践中的许多变化可能是导致革兰氏阳性感染趋势的原因，包括引入中心静脉导管，使用主要对革兰氏阴性病原体有效的预防性抗菌剂[11,12]。

在我们的分析中，革兰氏阴性菌更为常见，可能是由于留置导管的病例数量较少，最近的数据显示革兰氏阴性菌有回归的趋势，尽管使用氟喹诺酮预防，但仍出现耐抗生素的革兰氏阴性菌，然而，革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌作为引起菌血症的癌症患者的比例仍然保持在大约60:40[13]。

虽然大多数请求的CT检查都是正常的，但我们应该保持低阈值来安排CT扫描。Real-time PCR联合血培养可以改善FN的微生物记录，本研究中很少有患者(n=5)进行PCR，这是因为[14]成本高。

另一项研究显示头孢他啶与美罗培南在临床上定义的和微生物定义的感染中有相似的结果，然而，在严重中性粒细胞减少(<=100细胞/微升)的患者(分别为55% v 43%)、骨髓移植患者(分别为73% v 27%)和研究开始前给予抗生素预防的患者(分别为71% v 52%)[15]中，美罗培南明显比头孢他啶更有效。在另一项试验中，头孢吡肟和亚胺培南的疗效相似，意向治疗分析显示，亚胺培南的有效率为68%，而头孢吡肟的有效率为75% (p值= 0.2)[16]。

在我们的分析中，56%的患者对头孢菌素无反应，转而使用碳青霉烯类药物，而大多数病例对一线或二线碳青霉烯类药物有反应(分别为75%和78%)，但单因素分析显示，只有MASCC评分和微生物检测是影响一线抗生素反应的唯一因素(分别为0.001和0.04)。选择头孢菌素类和碳青霉烯类对发热控制无影响(p值=0.07)。

在已确诊发热和中性粒细胞减少的患者中使用G-CSF存在争议[17]，ASCO[18]和ESMO[19]指南建议G-CSF应“考虑”用于感染相关并发症的高风险患者或具有预测不良临床结局的预后因素的患者。高危特征包括预期延长的中性粒细胞减少(>10天)，年龄>65岁，未控制的原发疾病，肺炎，低血压，多器官功能障碍(败血症综合征)，侵袭性真菌感染，或在发热发展时住院。在本研究中，35%的患者使用了G-CSF，首次抗真菌治疗对发热控制有显著影响，而一线抗生素没有，但这些结果在患者数量较少，且缺乏大型随机试验的可靠证据的情况下应谨慎对待。

在不同的研究中，侵袭性念珠菌病和曲霉菌病在血液恶性肿瘤患者中的发病率差异很大，可能是由于基础疾病、中性粒细胞减少的持续时间和使用的化疗方案类型的差异。侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病的发生率分别为8% - 24%([20])和2% - 28%([21])。在我们的研究中，52例患者接受了抗真菌治疗，占整个患者队列的38.5.5，这种较高的发病率可以解释为几乎一半的患者为AML, 40%的患者FN延长。

仅MASCC评分和G.CSF给药对一线抗真菌治疗的反应有显著影响(P=0.001和0.001)，而首次抗真菌治疗方案使用氟康唑和抗真菌药物类型对发热控制无显著影响(分别为0.06和0.08)。MASCC指数可预测死亡的可能性，高风险和低风险分别有38%和2%的死亡风险，但MASCC评分因缺乏“发热性中性粒细胞减少负担”的标准化定义而受到批评，不同的临床医生可能有不同的解释，另一个重要的一点是该指数没有将中性粒细胞减少持续时间作为危险因素[22]。

在本分析中，在死亡率方面，只有MASCC评分高的患者与低风险患者有显著差异。

影响FN患者预后的因素有很多，在处理FN时应考虑到MASCC评分、机体检测、既往使用皮质类固醇和给药G-CSF等因素。

一个也没有。