期刊名称:国际癌症和治疗杂志
文章类型：研究
收到的日期：2019年5月21日
接受日期:2019年6月11日
发布日期：2019年6月14日
引用:Darwish A, latif AA, Abdallah D(2019)乳腺癌生物学亚型和局部复发模式。Int J Cancer trent Vol: 2, Issu: 1 (47-53)
版权：©2019 DARWISH A.这是一个在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源都被记入。
摘要
目的：根据其生物亚型评估乳腺癌型患者患者的速度（LRR）。
方法:我们回顾性分析了821例I-III期乳腺癌患者的临床病理资料，这些患者在单一机构接受MRM或BCS±辅助放疗。我们通过雌激素受体(ER)受体、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2 (HER2)状态和Ki 67来研究生物学亚型对局部复发(LRR)的影响。
结果：Luminal A亚型占患者的46.7%，Luminal B亚型占26.3%，Luminal B/HER2亚型占10.7%，HER2阳性占7.2%，三阴性(TN)占9.6%。与其他组相比，Her2阳性和TN亚型的患者更年轻(<0.001)，表现为更晚期(T3)肿瘤(<0.001)，更多的淋巴结累及(0.009)和更高的分级(<0.001)。中位随访62个月后，LRR率为4.9%(41/821)。平均LRR-FS为88个月(95% CI 84.7-90.5)。不同生物学亚型的LRR发病率有显著差异。腔内型A亚型患者LRR发生率最低(1.6%);腔内B组5.6%，腔内B/Her2组6.8%，Her2阳性10.2%。TNBC的LRR最高(13.9%)。在单因素分析中，年轻、肿瘤大小增加、淋巴结受累和肿瘤亚型显著预测LRR。在多变量分析中，与LRR增加相关的独立因素是肿瘤大小和亚型。
结论：根据我们的结果，HER2阳性和TN亚型与更高的LRR率相关。这些亚型可能需要更具侵略性的局部治疗方法。
关键词:
乳腺癌;局部区域;复发;生物;子类型
摘要
目的：根据其生物亚型评估乳腺癌型患者患者的速度（LRR）。
方法:我们回顾性分析了821例I-III期乳腺癌患者的临床病理资料，这些患者在单一机构接受MRM或BCS±辅助放疗。我们通过雌激素受体(ER)受体、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2 (HER2)状态和Ki 67来研究生物学亚型对局部复发(LRR)的影响。
结果：Luminal A亚型占患者的46.7%，Luminal B亚型占26.3%，Luminal B/HER2亚型占10.7%，HER2阳性占7.2%，三阴性(TN)占9.6%。与其他组相比，Her2阳性和TN亚型的患者更年轻(<0.001)，表现为更晚期(T3)肿瘤(<0.001)，更多的淋巴结累及(0.009)和更高的分级(<0.001)。中位随访62个月后，LRR率为4.9%(41/821)。平均LRR-FS为88个月(95% CI 84.7-90.5)。不同生物学亚型的LRR发病率有显著差异。腔内型A亚型患者LRR发生率最低(1.6%);腔内B组5.6%，腔内B/Her2组6.8%，Her2阳性10.2%。TNBC的LRR最高(13.9%)。在单因素分析中，年轻、肿瘤大小增加、淋巴结受累和肿瘤亚型显著预测LRR。在多变量分析中，与LRR增加相关的独立因素是肿瘤大小和亚型。
结论：根据我们的结果，HER2阳性和TN亚型与更高的LRR率相关。这些亚型可能需要更具侵略性的局部治疗方法。
关键词:
乳腺癌;局部区域;复发;生物;子类型
缩写与首字母缩略词
BCT：乳房保守治疗;DCIS：脑膜癌原位;HER2：人体表皮生长因子2;HR：危险比;LVI：淋巴血管入侵;LRR：招致复发;LRR-FS：招致性复发自由生存;TNBC：三重阴性乳腺癌。
介绍
乳腺癌术后局部区域复发发生率一般较低，但对无病生存期和总生存期[1]有不利影响。已经证明，预防四种地方-区域复发可以预防一种乳腺癌死亡[2]。
多种因素被认为是局部区域失效的重要预测因子，作为肿瘤大小，节点状态，高组织学等学程度，淋巴血管侵袭和阳性边距[3,4]。
然而，具有类似标准临床病理特征的乳腺癌仍可表现出广泛的可变临床行为[5]。这种自然史上的多样性可能反映了这种疾病的潜在分子生物学[6,7]。
分子亚型证实，乳腺癌不是单一实体，而是基于496-基因'内在''的表达，至少四种基因不同的疾病[8,9]。
主要的内在乳腺癌亚型包括:管腔A (HR阳性，HER2阴性，低增殖活性)，管腔B (HR阳性，高增殖活性或HER2阳性)，HER2富集(HR阴性，HER2过表达肿瘤)，三阴性乳腺癌(TNBC) (HR和HER2阴性)[10]。基因表达谱分析提示14是KI67区分腔内A型和腔内B型乳腺癌[11]的最佳截断点。
乳腺癌的分子亚型与复发率和存活的变异相关，并且已被用于预后和剪裁系统治疗[12,13]。然而，他们在决定最佳招待会管理方面的作用仍然存在争议。
更好更深地理解不同乳腺癌分子亚型的局部正式复发的模式可以改善招脑复发（LRR）的预测，并且可以是剪裁每种亚型的最佳局部区域治疗的有效性态度。
这项工作的目的是评估用哺乳治疗或乳房切除术治疗的新诊断乳腺癌的不同分子亚型的局部正常复发模式，如果指出，乳房切除术和佐剂放射治疗。
患者和方法
我们回顾性回顾了2009年至2015年在我所接受组织学证实的可手术的乳腺癌患者的医疗记录，这些患者接受保乳治疗或乳房切除术以达到治疗目的。我们收集了所有的临床病理特征、治疗信息和患者随访资料。我们发现了2053名I到III期乳腺癌患者。我们排除了转移性乳腺癌、双侧乳腺癌、原位癌和接受新辅助化疗的患者。没有随访资料或肿瘤样本的患者也被排除在外。最终，821例患者符合我们研究的合格标准(图1)。我们收集了符合条件患者的所有临床病理特征、治疗信息和患者随访资料。
图1
图1:患者通过本研究的流程图。DCIS，导管原位癌。TNBC，三阴性乳腺癌。
分子亚型使用ER＆PR和PR和KI 67的免疫组织化学评估进行。对于定量测量，ER-和阳性定义为≥1％的肿瘤细胞，显示出任何强度的核核染色;如果显示出任何强度染色的肿瘤细胞的百分比<1％，则报告了负染色。评估至少100个肿瘤细胞，记录肿瘤细胞核的百分比。
如果它们在IHC上有3+或2+的比分，肿瘤被认为是HER2阳性，并且用鱼确认了这个分数。对于KI 67核阳性染色进行评估，然后分为两组（<14％和> 14％）
对于分子打字，患者被分为四种亚型：腔A（ER +或PR +，HER2-和KI-67 <14％）;腔B（[ER +或PR +，HER2-和KI-67≥14％]或[ER +或PR +和HER2 +]）;ER2-富集（ER-和PR-和HER2 +）;和基础（Er-和Pr-和Her2-）。本研究由当地伦理审查委员会批准。
终点和统计方法
主要终点是LRR和无RRR的存活率（LRFS）
LRR被定义为第一个失败的位点是同透视;在乳房切除术后，乳房切除术后的胸壁复发，或通过病理活组织检查证实的同侧腋窝，同侧腋窝，癌症，内部乳腺癌或血管内淋巴结的复发，或者没有任何疾病的证据证实。
自由存活（LRR-FS）被定义为从手术到LRR日期的时间，由于任何原因或最后一次随访导致的死亡。
，并使用IBM SPSS软件包20.0版进行分析。(纽约州阿蒙克:IBM公司)。变量分布的正态性采用Kolmogorov- Smirnov检验，分类变量的组间比较采用卡方检验(Fisher或MonteCarlo)。采用方差分析(ANOVA)比较两组以上正态分布的定量变量，然后采用事后Hoc检验(Tukey)进行两两比较。非正态分布定量变量的比较采用Kruskal Wallis检验，两两比较采用Post Hoc检验(Dunn’s)。采用Kaplan-Meier法计算LRR自由生存率。多变量分析采用Cox回归分析。在5%的水平上判断得到的结果的显著性。
结果
不同分子亚型之间的临床病理特性分布
在2,053名整体队列患者中，821名新诊断的BC患者有资格纳入本研究。通过其生物亚型分层的符合条件患者的基线临床病理特征列于表1.腔内患者组成的患者（46.7％），Luminal B亚型组成，由216名患者（26.3％），Luminal B / Her2亚型组成由88名患者（10.7％）组成，HER2亚型由59名患者（7.2％）组成，三重阴性亚型由79名患者（9.6％）组成。
表格1：分子亚型临床病理特征的分布。
| 鲁米那一个 | 腔的B | Luminal B / HER2 | 她的阳性 | 三重消极 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| （n = 379） | （n = 216） | (n = 88) | (n = 59) | (n = 79) | ||
| 年龄 | 56（26-80） | 59 (35 - 75) | 55 (32 - 82) | 47（35-76） | 51 (40 - 68) | <0.001 |
| 手术 | 0.09 | |||||
| BCS | 95（25.1％） | 68（31.5％） | 29（33％） | 41（69.5％） | 27（34.2％） | |
| MRM | 284（74.9％） | 148（68.5％） | 59 (67%) | 18 (30.5%) | 52（65.8％） | |
| 组织学 | 0.001 | |||||
| IDC. | 341例(90%) | 192（88.9％） | 78（88.6％） | 59（100％） | 78（98.7％） | |
| ILC | 38 (10%) | 24 (11.1%) | 10 (11.3%) | 0 | 1（1.3％） | |
| 年级 | <0.001 | |||||
| 我 | 12 (3.2%) | 4 (1.9%) | 1（1.1％） | 0 | 0 | |
| II | 355例(93.7%) | 201例(93%) | 70例(79.5%) | 41（69.5％） | 62（78.5％） | |
| 3 | 12 (3.2%) | 11（5.1％） | 17（19.3％） | 18 (30.5%) | 17（21.5％） | |
| T | <0.001 | |||||
| 1 | 112（29.6％） | 59 (27.3%) | 11 (12.5%) | 5（8.5％） | 8 (10.1%) | |
| 2 | 208（54.9％） | 126（58％） | 64（72.6％） | 39 (66.1%) | 48（60.7％） | |
| 3. | 35（9.2％） | 25 (11.6%) | 13 (14.7%) | 15（25.4％） | 17（21.5％） | |
| 未知 | 24（6.3％） | 6（2.8％） | 0 | 0 | 6（6.7％） | |
| N | 0.009 | |||||
| 0 | 166例(43.8%) | 81（37.5％） | 9（10.2％） | 5（8.5％） | 5 (6.3%) | |
| 1 | 124（32.7％） | 67（31％） | 24 (27.3%) | 23 (38.9%) | 30 (38%) | |
| 2 | 65（17.2％） | 42（19.4％） | 41（46.6％） | 24（40.6％） | 33 (41.8%) | |
| 3. | 6（1.6％） | 7（3.2％） | 8（9.1％） | 7（11.6％） | 11（13.9％） | |
| 未知 | 18（4.7％） | 19 (8.8%) | 6（6.8％） | 0 | 0 | |
| 外侵入 | 0.475 | |||||
| 不 | 323（85.2％） | 179（82.9％） | 72（81.1％） | 50 (84.7%) | 64例(81%) | |
| 是的 | 56 (14.8%) | 37（17.1％） | 16 (18.2%) | 9 (15.3%) | 15（19％） | |
| LVI | 36（40.9％） | 20（33.9％） | 27（34.1％） | 0.652 | ||
| 消极的 | 159例(42%) | 78例(36%) | 52 (59%) | 39 (66.1%) | 52（65.8％） | |
| 积极的 | 220（58％） | 138例(64%) | ||||
| 化疗 | <0.001 | |||||
| 不 | 87（23％） | 44 (20.4%) | 12（13.6％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | |
| 蒽环类 | 194例(51.2%) | 109（50.4％） | 41（46.6％） | 25（42.4％） | 43 (54.4%) | |
| 蒽环素/紫杉烷 | 76（20％） | 47（22.7％） | 35（39.8％） | 29（49.2％） | 30 (38%) | |
| 未知 | 22 (5.8%) | 16（7.4％） | 0（0.0％） | 5（8.5％） | 6 (7.6%) | |
| 曲妥珠单抗 | <0.001 | |||||
| 不 | 379例(100.0%) | 216（100.0％） | 57 (64.8%) | 36 (61%) | 79例(100.0%) | |
| 是的 | 0（0.0％） | 0（0.0％） | 19（21.6％） | 17 (28.9%) | 0（0.0％） | |
| unkown. | 0（0.0％） | 0（0.0％） | 12（13.6％） | 6 (10.1%) | 0（0.0％） | |
| 荷尔蒙治疗 | 0（0.0％） | 0（0.0％） | <0.001 | |||
| 不 | 303（79.9％） | 158（73.1％） | 0（0.0％） | 59 (100.0%) | 79例(100.0%) | |
| Tamoxifen | 18（4.7％） | 18（8.3％） | 53（60.2％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | |
| 芳族酶抑制剂 | 53（14.0％） | 29 (13.4%) | 23（26.1％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | |
| 这两个 | 5（1.3％） | 11 (5.1%) | 12（13.6％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | |
| 未知 | 0（0.0％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | |||
| 在几个月内跟进 | 77（8-102） | 66（9-89） | 43（20-55） | 43（20-55） | 40（6-50） | <0.001 |
BCS:保乳手术
MRM：改性自由基乳房切除术
LVI：淋巴血管入侵
管腔A、管腔B和管腔B/HER2亚型患者的年龄明显大于HER2阳性和TNBC亚型患者(p<0.001)。
与其他基团相比，腔A（29.6％）和腔B（27.3％）亚型患者中看到大部分T1肿瘤，而MER2 +（25.4％）和TN（21.5％）更常见的T3肿瘤更常见。亚型，差异有统计学意义（P <0.001）。
浸润性导管癌是所有肿瘤亚型中最常见的组织学类型，而小叶癌在管腔A、管腔B和管腔B/HER2组中更常见。
所有组中大多数患者的肿瘤为2级。与管腔A和管腔B相比，管腔B/ HER2、HER2阳性和TN肿瘤中可见3级肿瘤(p < 0.0001)。腔A型和腔B型淋巴结受累率明显低于其他亚型(0.009)。
在所有组中，改良根治性乳房切除术比保乳手术更常见。76.6%的患者接受了全身化疗。腔内A和腔内B亚型的患者接受全身化疗最少(腔内A和腔内B亚型分别为71.2%和73.1%，而腔内B/Her2亚型为86.4%，Her2阳性为91.6%，TNBC为92.4% [p <0.001])。在接受化疗的患者中，以蒽环类药物为主的化疗最多(65%)。Luminal B/Her2组中46.6%的患者接受曲妥珠单抗治疗，Her2阳性组中49.6%接受曲妥珠单抗治疗。
几乎所有ER和或PR阳性肿瘤患者都接受了激素治疗。激素治疗的形式是单独使用它莫西芬，单独使用芳香化酶抑制剂或连续使用它莫西芬和芳香化酶抑制剂。79.9%的管腔A患者、73.1%的管腔B患者和60.2%的管腔B/Her2患者单独使用了他莫昔芬。39.7%的管腔B/HER2患者单独或连续使用芳香化酶抑制剂，而18.7%的管腔A患者和21.7%的管腔B患者使用芳香化酶抑制剂(P <0.001)。
五组间随访时间不同，随访时间最长的是管腔A肿瘤，其次是管腔B、管腔B/Her2、Her2阳性和TNBC (P <0.001)。
生物亚型的LRR模式
中位随访62个月后，局部复发率为4.9%(41/821)。平均LRR-FS为88个月(95% CI 84.7-90.5)。
不同生物学亚型的LRR发病率有显著差异。患有Lumlinal A亚型的患者显示与其他亚型相比的LRR（1.6％）的最低速度;在腔B中5.6％，腔B / HER2中的6.8％，HER2阳性亚型中的10.2％。TNBC具有最高的LRR（13.9％）。
LRR最常见的部位是乳腺和胸壁，其次是区域淋巴结。A腔内的局部和局部复发率分别为1.6%和0.3%，差异具有统计学意义。而管腔B的局部和区域复发率分别为4.2%和1.4%，管腔B/Her2的分别为6.8%和3.4%。HER2阳性和TNBC亚型与HER2阳性和TNBC阳性的局部和区域复发率分别为6.8%和3.4%和11.4%和2.5%(表2)。
表2：肿瘤亚型的课程复发。
| 递归式 | 鲁米那一个 | 腔的B | Luminal B / HER2 | 她的阳性 | 三重消极 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| （n = 379） | （n = 216） | (n = 88) | （n = 59 | (n = 79) | ||
| 招待会再循环 | 6（1.6％） | 12（5.6％） | 6 (6.8%) | 6 (10.2%) | 11（13.9％） | 0.001 |
| 当地的 | 5（1.3％） | 9 (4.2%) | 5（5.6％） | 4（6.8％） | 9（11.4％） | |
| 区域 | 1 (0.3%) | 3 (1.4%) | 1（1.1％） | 2（3.4％） | 2（2.5％） |
平均LRR-FS不同肿瘤亚型,在腔的均值LRR-FS是97.1个月(95% CI 93.4 - 99.2),在腔的B 85.9 (95% CI 84.4 - -87.5),在腔的B / Her2 82.1 (ci44.62 - 88.3),在Her2阳性40.4 (95% CI 31.1 - -46.2)和38.5 TN (95% CI 29.5 - 44.3)(图2)。
图2.
图2:分子分型和无区域生存。
在单因素分析中，显著预测LRR的因素包括年龄更小、肿瘤大小增加、淋巴结受累和肿瘤亚型。在多变量分析中，与LRR增加相关的独立因素是肿瘤大小(p:0.018)和肿瘤亚型。与管腔A亚型相比，管腔B (p:0.002)、管腔B/Her2 (p: 0.001)、Her2阳性(p<0.001)和TNBC (p<0.001)与LRR风险增加显著相关(表3)。
表3：影响复发的参数的多变量分析。
| #multivariate. | ||||
|---|---|---|---|---|
| p | 人力资源 | 95%可信区间 | ||
| 二 | UL. | |||
| 年龄 | 0.252 | 0.982 | 0.953 | 1.013 |
| T | 0.018 | 4.445 | 1.291 | 15.307 |
| N | 0.916 | 161309.4 | 0 | 3.3'10102 |
| 子类型 | ||||
| 鲁米那一个 | ||||
| 腔的B | 0.002 | 4.994. | 1.849 | 13.489 |
| Luminal B，HER2 | <0.001 | 28.188 | 7.391 | 107.507 |
| 三重消极 | <0.001 | 315.749 | 49.324. | 2021.28 |
| 她的阳性 | <0.001 | 196.807 | 27.927 | 1386.93 |
讨论
对早期乳腺癌患者根据其分子亚型进行系统性治疗和靶向治疗，已经取得了显著进展，临床效果得到改善[14-16]。相反，局部区域治疗仍仅取决于临床病理标准，如肿瘤大小、淋巴结状态、高组织学分级、淋巴血管浸润和切缘阳性[17,18]。
在决策过程中考虑BC分子亚型的潜力可能改善裁剪局部区域治疗和全身治疗[19]。定量分析不同分子亚型间的LRR率可能是优化局部控制的关键因素。
BC的基因表达分析区分了不同的分子亚型。在本研究中，我们没有使用这些分子标记，因为无法获得且成本高，相反，我们使用了较便宜的免疫组化(IHC)替代物，用于已在几个试验中验证的主要内在生物亚型[11,15]。我们研究了生物学亚型与LRR的相关性。
有研究报道肿瘤亚型可能影响局部复发的风险[20-23]。然而，其他研究发现分子亚型与局部复发之间没有显著差异[24,25]。
在本报告中，局部区域失败的总体风险通常较低(4.9%)，但在5种生物学亚型上存在显著差异。
在较旧的研究中报告了较高的局部局部速率。Voduc等人。在1986年至1992年间期间治疗的乳腺癌患者中，确定了10年型肿瘤肿瘤的患者肿瘤的10％，肿瘤肿瘤为13-20％，[7]。
LRR发病率的下降反映了过去二十年来乳腺癌治疗的进展，无论是局部治疗还是全身治疗。
在我们的研究中，与其他亚型相比，Luminal A肿瘤的LRR率最低，差异很大。我们的结果是符合Dominici等人的结果。谁报告了Luminal A中1％的LRR，而Luminal B中的6.5％，2％在HER2阳性和TNBC中的10.9％;这种差异很大[26]。
我们的结果与Gabos等人相比。谁发现HER2阳性和TNBC亚型与基因次区域复发的最高速率相关[27]。
在单因素分析中，我们发现更大的肿瘤大小、淋巴结受累、更年轻和肿瘤亚型是LRR的重要预测因素，而在多因素分析中，只有肿瘤大小和亚型是唯一的独立因素。
Braunstein等人。[28]在研究2233次早期乳腺癌患者的研究中发现，肿瘤亚型，年龄≤50岁并参与腋窝LN作为单变量分析的预测因素。
我们的大多数患者（76.6％）获得全身化疗;Luminal A组最少接受化疗（71.2％），而三重阴性组具有最高速率，其中92.4％接受化疗。佐剂曲妥珠单抗给予24.5％的HER2阳性患者。佐剂激素治疗（Tamoxifen或芳香酶抑制剂或两者）被HR阳性肿瘤的97.7％接受。
我们的研究表明，LRR不仅取决于常规的临床病理学参数，还取决于肿瘤生物亚型。将生物亚型掺入治疗决策的生物亚型可以基于LRR的风险更好地剪裁佐剂放射治疗治疗[28,29]。
我们的研究有一定的局限性;是回顾性的，肿瘤亚型的分类是基于ihc -代理而不是分子特征，Her2阳性患者接受辅助曲妥珠单抗的低百分比(24.5%)。
总之，我们发现生物亚型可以预测MRM或BCS治疗的早期乳腺癌患者的LRR，这些信息可以帮助决定外科治疗手术或佐剂辐射治疗。具有更高的LRR率的肿瘤亚型可能会受益于更具侵略性的局部治疗和更接近的跟进。
的利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
资金来源
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致谢
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